4.1 이상반응
1)이 약은 아토바쿠온과 염산 프로구아닐을 함유하고 있기 때문에 이상반응의 유형과 정도는 각각의 성분들과 관련이 있을 것으로 생각된다. 이 약은 치료 용량에서보다 예방 용량에서 내약성이 더 높았다. 예방 및 치료 용량에서 이상 반응들은 일반적으로 경증이었으며 제한된 기간 동안 지속되었다. 아토바쿠온과 프로구아닐을 병용함으로 인해 독성이 증가된다는 근거는 없다.
2)말라리아 치료를 위하여 이 약을 투여받은 성인 중 ≥5%의 환자에서 발생한 이상 반응은 복통(17%), 구역(12%), 구토(12%), 두통(10%), 설사(8%), 무력증(8%), 식욕부진(5%), 어지럼증(5%)이었다. 이 약으로 치료받은 436명의 성인 중 4명이 이상반응 때문에 치료를 중단하였다.
3)말라리아 치료를 위하여 이 약을 투여받은 소아 중 ≥5%의 환자에서 발생한 이상반응은 구토(10%), 가려움증(6%) 이었다. 말라리아의 증상이 없었으나 3일간 이 약으로 치료를 받은 319명의 소아 환자 중 43명(13%)에서 구토가 발생했다. 이 임상 시험에서 구토가 나타난 환자는 임상시험을 중단하도록 하였다. 말라리아 증상이 있어 이 약으로 치료를 받은 소아 환자 중 이상반응으로 치료를 도중에 중단한 환자는 116명 중 1명(0.9%)이었다.
4)임상 시험에서 보고된 실험실적 수치 이상은 이 약으로 치료받은 말라리아 환자에서의 트랜스아미나제 상승 뿐이었다. 이들 이상반응의 빈도는 대체적으로 치료를 목적으로 한 시험마다 차이가 있었으며 예방 시험에서는 관찰되지 않았다.
5)태국의 성인을 대상으로 한 말라리아 치료 제3상 임상시험에서는 다른 활성 대조 약물로 치료받은 환자에 비해 이 약으로 치료받은 환자에서 더 빈번하게 초기 ALT 및 AST 상승이 관찰되었다. 정상 기저치가 나타난 환자의 비율은 7일째 ALT가 각각 15.6%, 26.7%였고, AST가 8.6%, 16.9%였다. 트랜스아미나제 상승의 비율은 28일의 시험 중 14일 째에 두 그룹간에 유사하게 되었다. 이 시험과 트랜스아미나제가 상승한 기타 다른 시험에서 이러한 현상은 이 약으로 말라리아를 치료한 4주 후까지 지속되었다. 그러나 바람직하지 못한 임상 반응과 관계된 것은 없었다.
6)말라리아 예방요법으로 이 약을 투여한 환자들의 이상반응은 이 약 투여 그룹과 위약 투여 그룹에서 유사한 비율로 나타났다(표1). 이 약 또는 위약과 관련 있는 것으로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 두통 및 복통, 설사였다. 이 약의 예방요법 도중 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자는 성인에서는 381명 중 3명, 소아는 125명 중 0명이었다.
(표 1) 말라리아 예방 임상시험에서 보고된 이 약의 이상반응
| 이상반응 | 이상반응을 나타낸 환자의 비율 (치료에서 기인한 이상반응을 경험한 환자의 비율) |
| 성인 | 소아 및 청소년 |
| 위약 (n=206) | 이 약* (n=206) | 이 약+ (n=381) | 위약 (n=140) | 이 약 (n=125) |
| 두통 발열 근육통 복통 기침 설사 상기도 감염 소화불량 등통 위염 구토 유행성감기증상 기타이상반응 | 27 (7) 13 (1) 11 (0) 10 (5) 8 (<1) 8 (3) 7 (0) 5 (4) 4 (0) 3 (2) 2 (<1) 1 (0) 65 (32) | 22 (3) 5 (0) 12 (0) 9 (4) 6 (<1) 6 (2) 8 (0) 3 (2) 8 (0) 3 (3) 1 (<1) 2 (0) 54 (17) | 17 (5) 3 (0) 7 (0) 6 (3) 4 (1) 4 (1) 5 (0) 2 (1) 4 (0) 2 (2) <1 (<1) 4 (0) 49 (17) | 21 (14) 11 (<1) 0 (0) 29 (29) 9 (0) 3 (1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 6 (6) 6 (0) 62 (41) | 19 (14) 6 (0) 0 (0) 33 (31) 9 (0) 2 (0) <1 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 7 (7) 9 (0) 60 (42) |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨이상반응 | 성인 | 소아 및 청소년
개념 임상 4 · 연결 4
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘이상반응’ | 약물 이상 반응 |
KCD T88.7 약물 또는 약제의 상세불명의 유해작용 · L27.0 약물 및 약제에 의한 전신피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘성인’ | Adult | | 자세히환자군 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘소아’ | 어린이 | | 자세히환자군 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘청소년’ | 청소년기 | | 자세히환자군 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 이상반응 사건
- 성인 환자군
- 소아 환자군
- 청소년 환자군
- 일어남 · 보고됨상기도 감염 | 7 (0) | 8 (0) | 5 (0) | 0 (0) | <1 (0)
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘상기도 감염’ | 상기도감염 |
KCD J06.9 상세불명의 급성 상기도감염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
* 위약대조 임상시험에서 이 약의 권장용량을 투여받은 환자
+ 기타 임상시험에서 이 약의 권장용량을 투여받은 환자
7)말라리아 치료요법으로 이 약을 투여한 임상시험에서 원인에 관계없이 가장 흔하게 보고된 이상반응은 복통, 두통, 식욕부진, 구역, 구토, 설사, 기침이었고 발생 비율은 이 약 또는 대조 항 말라리아제를 투여받은 환자들에서 전반적으로 유사하였다.
8)MedDRA 신체 기관계 대분류 및 발현 빈도에 따라 이상반응들을 아래에 열거하였다. 발현 빈도는 다음과 같이 정의된다. : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 to <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 to <1/100), 드물게(≥1/10,000 to <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
이 약 및 아토바쿠온 또는 염산프로구아닐의 사용과 관련된 이상반응들을 요약하면 다음과 같다.
①심혈관 및 림프계 장애 : 흔하게 빈혈a, 중성구 감소증b, 흔하지 않게 가슴두근거림c, 빈도 불명 중증 신장애 환자에서 범혈구감소증d, 빈맥c
②대사 및 영양 장애 : 흔하게 식욕부진a, 저나트륨혈증b, 흔하지 않게 아밀라아제 수치 상승b
③각종 위장관 장애 : 매우 흔하게 복통a, 구역b, 구토a, 설사a, 흔하지 않게 구내염a, 빈도 불명 위장 불내성(gastric intolerance)d, 구강 궤양 형성d
④간담도 장애 : 흔하게 간 효소 수치 상승b, 빈도 불명 간염c, 담즙정체d
아토바쿠온-프로구아닐 복합제에 대한 임상자료에서 간 기능 검사 이상은 가역적이었으며 바람직하지 않은 임상적 증상과 관련되지 않았다.
⑤일어남 · 보고됨호흡기, 흉강 및 종격 장애 : 흔하게 기침ᵃ개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침ᵃ’ → 기침 | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
⑥각종 정신, 신경계 장애 : 매우 흔하게 두통a, 흔하게 불면증a, 어지러움a, 비정상적인 꿈a, 우울증a, 흔하지 않게 불안a, 드물게 환각a, 빈도 불명 공황발작c, 울음c, 악몽c, 정신병적 장애(psychotic disorders)c, 시력 곤란
⑦일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여 부위 병태 : 흔하게 발열ᵃ개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여 부위 병태 : 흔하게 발열ᵃ’ → 발열 | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 전신 장애 사건
- 투여 부위 병태 : 흔하게 발열ᵃ 사건
⑧각종 면역계 장애 : 빈도 불명 혈관 부종d, 아나필락시스c, 혈관염d
⑨피부 및 피하 조직 장애 : 흔하게 발진a, 흔하지 않게 탈모a, 두드러기a, 매우 드물게 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (‘5. 일반적 주의’ 참고), 빈도 불명 스티븐스-존슨 증후군c, 다형성 홍반c(‘5. 일반적 주의’ 참고)
a 아토바쿠온-프로구아닐 임상시험에서 수집된 발현 빈도
b 아토바쿠온 허가 사항으로부터 차용한 발현 빈도; 아토바쿠온의 임상시험에서 참여한 환자들은 고용량을 투약 받았고 때때로 진행성 HIV 합병증을 앓고 있었다. 따라서 아토바쿠온과 이상반응의 인과관계를 평가하기 어렵다. 이러한 이상반응들은 아토바쿠온-프로구아닐의 임상시험에선 발현 빈도가 낮았거나 전혀 나타나지 않았었다.
c 시판 후 자발적 보고들로부터 관찰된 것으로서 발현 빈도는 알려지지 않았다.
d 프로구아닐에서 관찰된 결과로 발현 빈도는 알려지지 않았다.
9)말라리아 예방요법으로 이 약을 투여한 임상 시험에서 원인에 관계없이 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통, 복통, 설사였으며 발생비율은 이 약 또는 위약을 투여받은 환자들에서 전반적으로 유사하였다.
4.2 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 611명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 13.91%(85/611명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 9.33%(57/611명)이다. 인과관계가 있다고 판단된 이상반응 중 ‘구역’이 3.60%(22/611명)로 가장 많았고, 그 다음으로 ‘설사’, ‘현기증’이 각 1.31%(8/611명), ‘두통’, ‘소화불량증’이 각 0.98%(6/611명), ‘복통’, ‘무력’이 각 0.82%(5/611명), ‘구토’, ‘근육통’이 각 0.49%(3/611명), ‘손가락 마비’, ‘발열’, ‘권태’, ‘다리부종’, ‘흉통’, ‘관절통’, ‘시야장애’, ‘안구충혈’, ‘두드러기’, ‘발진’, ‘여드름’, ‘심계항진’, ‘기침’이 각 0.16%(1/611명) 순으로 나타났다. 이 중 예상하지 못한 약물이상반응은 6명에서 9건으로 ‘손가락 마비’, ‘권태’, ‘흉통’, ‘다리부종’, ‘시야장애’, ‘여드름’, ‘심계항진’, ‘안구충혈’ ‘관절통’이 각 1건씩 보고되었다.