| 기관계 분류 | 매우 흔하게 | 흔하게 | 흔하지 않게 |
| 신경계 장애 | 두통 | 어지러움 | |
| 심장 장애 | | 서맥, 관상동맥 박리 | |
| 근육장애 | | 하지통 | |
| 혈관 장애 | 혈종 | | |
| 호흡계, 흉곽 및 종격동 장애 | | 객혈, 비출혈 | |
| 위장 장애 | 구역 | 구강 출혈, 잇몸 출혈 | 위장 출혈, 토혈증 |
| 피부 및 피하조직 장애 | 반상출혈 | 발한 | |
| 신장 및 비뇨기계 장애 | | 혈뇨 | |
| 일반적 장애 및 투여부위 상태 | | 부종/종창, 발열, 골반통, 혈관미주신경반응 | |
| 손상, 중독 및 절차상 합병증 | 수술 후 출혈 | 혈관 천공 부위 출혈 | |
| 조사 | 변 또는 뇨에서의 잠재 출혈 | 헤마토크리트 및 헤모글로빈의 감소, PLC <90,000/mm3 | PLC <50,000/mm3 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨두통 | 어지러움
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘어지러움’ | 어지러움 |
KCD R42 어지럼증 및 어지럼 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡계, 흉곽 및 종격동 장애 | 객혈, 비출혈
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘객혈’ | 객혈 |
KCD R04.2 객혈 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘비출혈’ | 코피 |
KCD R04.0 코피 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨혈뇨
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘혈뇨’ | 혈뇨 |
KCD R31 상세불명의 혈뇨 · R31.8 기타 및 상세불명의 혈뇨 · R31.0 육안적 혈뇨 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨일반적 장애 및 투여부위 상태 | 부종/종창, 발열, 골반통, 혈관미주신경반응
개념 임상 5 · 연결 5
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘부종/종창’ → 부종 | 부종 |
KCD R60.9 상세불명의 부종 · R60 달리 분류되지 않은 부종 · R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘부종/종창’ → 종창 | 부기 |
KCD R22.9 상세불명의 국소적 부기, 종괴 및 덩이 · R60.0 국소부종 · R60.9 상세불명의 부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘골반통’ | 골반 통증 |
KCD R10.2 골반 및 회음부 통증 · R10 복부 및 골반 통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘혈관미주신경반응’ | 혈관미주신경성 실신 |
KCD R55.0 혈관미주신경성 실신 · R55 실신 및 허탈 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 일반적 장애 사건
- 투여부위 상태 사건
- 부종/종창 사건
- 발열 사건
- 골반통 사건
- 혈관미주신경반응 사건
제 2상, 제 3상 임상시험에서 보고된 이상반응은 아래의 표에 기재한 바와 같다. 기관계 분류 내에서 이상반응은 아래와 같은 빈도 순으로 기재되었다 : 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않은 빈도(활용한 정보로부터 추산이 불가능함).
1)일어남 · 보고됨출혈개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘출혈’ | 출혈 |
KCD R58 달리 분류되지 않은 출혈 · N93.8 기타 명시된 이상 자궁 및 질 출혈 · I62.9 상세불명의 두개내출혈(비외상성) | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
헤파린, 아스피린 그리고 다른 항혈소판제(클로피도그렐)와 이 약을 병용 투여하였을 때 약물과 관련되어 가장 흔하게 보고된 이상반응은 출혈(대부분의 경우 연구자가 울혈 또는 경미한 출혈로 보고한 것)이었다.
PRISM-PLUS와 RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis) 임상시험에서 TIMI 기준을 사용하여 조사한 대출혈(major bleeding)과 소출혈(minor bleeding)의 발생률은 아래와 같다.
| | PRISM-PLUS* (불안정형협심증/비Q파심근경색증 임상시험) | RESTORE* (혈관성형술/죽상반절제술 임상시험) |
| 출혈 | 아그라스타트**+헤파린*** (n=773) %(n) | 헤파린*** (n=797) %(n) | 아그라스타트†+헤파린†† (n=1071) %(n) | 헤파린†† (n=1070) %(n) |
| 대출혈 (major bleeding) (TIMI 기준) ∫ | 1.4(11) | 0.8(6) | 2.2(24) | 1.6(17) |
| 소출혈 (minor bleeding) ( TIMI 기준) § | 10.5(81) | 8.0(64) | 12.0(129) | 6.3(67) |
| 수혈 | 4.0(31) | 2.8(22) | 4.3(46) | 2.5(27) |
| * 투여금기인 경우를 제외하고 아스피린을 투여하였다. ** 초기주입용량 0.4㎍/kg/min ; 유지용량 0.10㎍/kg/min. *** 대조군에 비해 약 2배의 APTT(Activated Partial Thromboplastin Time)를 유지하기 위해 5000 U 일시정맥주입후 1000 U/hr 속도로 점적주입 † 10㎍/kg 일시정맥주입 후 0.15㎍/kg/min 로 유지 †† 10,000U(70kg 미만인 환자는 150U/kg)를 일시정맥주입후 시술중의 ACT(Activated Clotting Time)를 대략 300-400초로 유지하기 위하여 계속해서 투여한다. ∫ 출혈부위가 확인되거나 또는 확인되지않은 상태에서 헤모글로빈 감소가 50g/L를 초과하는 경우, 두개골내 출혈 또는 심낭압전이 있는 경우 § 확인된 출혈부위에서의 출혈이 있으면서 헤모글로빈 감소가 30g/L 이상, 육안으로 확인되는 혈뇨, 토혈 또는 객혈이 있는 경우 |
PRISM-PLUS시험에서는 이 약 및 헤파린 병용투여군이나 헤파린대조군에서 두개골내 출혈이 보고된 바 없다. RESTORE시험에서 보고된 두개골내 출혈 발생율은 이 약 및 헤파린 병용투여군에서는 0.1%, 헤파린 대조군에서는 0.3%였다.
PRISM-PLUS시험에서, 후복막강출혈의 발생률은 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린대조군에서 각각 0.0%, 0.1%였다. RESTORE시험에서 보고된 후복막강출혈의 발생율은 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린 대조군에서 각각 0.6%, 0.3%였다.
PRISM-PLUS시험의 이 약 및 헤파린 병용투여군에서 보고된 위장관, 비뇨기계의 TIMI기준에 의한 대출혈(major bleeding) 발생률은 각각 0.1%와 0.1%였다. RESTORE시험에서는 각각 0.2%와 0.0%였다.
PRISM-PLUS시험에서 경피적관상동맥성형술을 받은 환자에서의 TIMI 대출혈(major bleeding) 발생률은 아래와 같다.
| | 아그라스타트+헤파린 | 헤파린 |
| | N | % | N | % |
| 시술전 | 2/773 | 0.3 | 1/797 | 0.1 |
| 관동맥조영술후 | 9/697 | 1.3 | 5/708 | 0.7 |
| PTCA후 | 6/239 | 2.5 | 5/236 | 2.2 |
| | 아그라스타트+헤파린 | 헤파린 |
| | N | % | N | % |
| PRISM-PLUS | 5/29 | 17.2 | 11/31 | 35.4 |
| RESTORE | 3/12 | 25.0 | 6/16 | 37.5 |
PRISM-PLUS와 RESTORE 시험에서 관상동맥 우회로술(CABG)를 시행받은 환자중 이 약 투여중지 후 1일 이내 TIMI 대출혈(major bleeding)(몇몇 경우에서는 실제 출혈이라기 보다는 혈액희석 때문이었을 수도 있다) 발생률은 아래와 같다.
ADVANCE (The Additive Value of Tirofiban Administered with the High-Dose Bolus in the Prevention of Ischemic Complications during High-Risk Coronary Angioplasty) 시험의 자료에서 출혈 발생 건수는 낮았고 위약 투여 대조군에 비교하였을 때 유의하게 증가하지 않았다. 두 군에서 모두 TIMI 대출혈(major bleeding)과 수혈은 없었다. 이 약 25㎍/kg 용량 일시정맥주입(bolus) 요법을 사용하였을 때 TIMI 소출혈(minor bleeding) 발생률은 4%였고 대조군에서는 1%였다(p=0.19). 중증의 혈소판 감소증 발생 사례는 없었으며, 경미한 혈소판 감소증의 비율은 1%였고 대조군에서도 1%였다.
이 약과 헤파린을 병용투여 받거나 헤파린만을 투여받은 여성 및 고령 환자에서의 출혈합병증 발생률은 남성 및 젊은 환자에 비해 높았다. 이 약과 헤파린을 병용투여받은 환자에서의 출혈위험증가는 연령 및 성별에 관계없이 헤파린 단독투여군에서와 유사하였다. 이러한 환자에 대한 용량조절은 권장되지 않는다(용법용량 참조).
이 약과 헤파린을 병용투여받은 환자에서 가장 빈번히 관찰된 임상검사적 이상반응은 출혈과 관련된 것이었다. 이 약 투여군에서 헤모글로빈(2.1%)과 헤마토크리트(2.2%)가 헤파린군(각각 3.1%, 2.6%)에 비해 감소한 것으로 관찰되었다. 또한, 이 약 투여군에서 뇨와 변에서 잠혈이 각각 10.7%와 18.3%로 헤파린군(각각 7.8%, 12.2%)에 비해 증가된 것으로 관찰되었다.
헤파린과 이 약을 투여받은 환자들의 혈소판수가 대조군에 비해 감소한 것으로 생각된다. 혈소판 감소는 이 약의 투여를 중지한 후 정상으로 회복되었다. 혈소판이 90,000/mm3 미만으로 감소한 환자의 비율은 1.5%였고, 이에 비해 헤파린 단독투여군에서는 0.6%였다. 혈소판이 50,000/mm3 미만으로 감소한 환자의 비율은 0.3%였고, 이에 비해 헤파린 단독투여군에서는 0.1%였다. 혈소판 감소증이 발생한 병력이 없는 환자에게 GP IIb/IIIa 수용체 길항제를 재투여할 때 혈소판수가 감소되는 것으로 관찰되었다.
이 약과 헤파린을 병용투여 하였을 때 약물투여와 관련가능성이 있으면서 1%이상에서 보고된 출혈이외의 기타 이상반응으로는 오심, 발열, 두통 등이 있었는데 이는 헤파린군에서도 유사한 발현율로 보고되었다.
임상시험결과, 인종/고혈압 유무/당뇨병 유무/고콜레스테롤혈증 유무에 관계없이 이상반응 발현율은 전반적으로 유사하였다.
출혈이외 이상반응의 전체적인 발현율은 남성환자에 비해 여성환자에서 높았고 젊은환자에 비해 고령 환자에서 높았다. 그러나, 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린 단독투여군사이의 출혈이외 이상반응의 발생률은 비슷하였다 (3. 1) 출혈 참조).
임상시험에서 이 약의 투여중지를 요하는 아나필락시스나 담마진이 나타난 환자는 없었지만, 시판후 조사에서 아나필락시스가 보고되었다(3. 5)시판후 조사에서 보고된 이상반응 참조). 이 약에 대한 항체 생성과 관련된 자료는 없다.
5)일어남 · 보고됨시판후 조사에서 보고된 이상반응개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘시판 후 조사’ → 조사 | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 출처 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘이상반응’ | 약물 이상 반응 |
KCD T88.7 약물 또는 약제의 상세불명의 유해작용 · L27.0 약물 및 약제에 의한 전신피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
출혈: 두개내출혈, 복막후출혈, 심낭출혈, 폐(폐포)출혈, 척추-경막외혈종. 치명적인 출혈사례가 보고되었다.
전신: 급성 혹은 중증의 혈소판수 감소와 관련된 오한, 미열 또는 출혈 합병증(3. 2) 임상검사치에의 영향 참조).
과민반응: 아나필락시스 반응을 포함한 중증의 알러지 반응.
이런 이상반응은 최초 치료시 및 재투여시 이 약을 주입하는 첫 날에 관찰되었다. 일부 환자의 경우는 중증의 혈소판 감소증(혈소판수<10,000/mm3)과 관련이 있었다.
①국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 797명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 4.3%(34명/797명, 63건)로 보고되었다. 빈번하게 발현한(1.0% 이상) 유해사례는 출혈(1.4%), 심근경색(1.1%)이었다. 그 외 심인성 쇽 (1.0%), 심부전 (0.9%), 혈색소 감소 (0.6%), 적혈구 용적률 감소 (0.5%), ALT 상승, 신부전, 오심, 발열 (각 0.2%), AST 상승, 협심증, 급성심실세동, 서맥, 심실부정맥, 심장사, 설사, 두통, 담마진, 뇌경색, 관상동맥혈전 (각 0.1%)이 보고되었다.이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.8%(14명/797명, 22건)로 출혈(1.4%), 혈색소 감소 (0.5%), 적혈구 용적률 감소 (0.4%), ALT 상승, AST 상승, 오심, 담마진 (각 0.1%)이었다.
②국내 재심사기간 동안 발생한 중대한 유해사례로는 심근경색 (1.1%), 심인성 쇽 (0.9%), 심부전 (0.9%), 신부전 (0.2%), 급성심실세동, 관상동맥혈전, 뇌경색, 협심증, 심장사, 심실부정맥 (각 0.1%) 등이었다.
③국내 재심사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례로는 심근경색 (1.1%), 심인성 쇽 (1.0%), 심부전 (0.9%), ALT 상승, 신부전 (각 0.2%), AST 상승, 협심증, 급성심실세동, 심실부정맥, 심장사, 설사, 담마진, 뇌경색, 관상동맥혈전 (각 0.1%)등이었으며, 이 중 AST 상승, ALT 상승, 담마진 (각 0.1%)등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응으로 조사되었다.