총 71,725명(백신군: 36,165명, 위약군: 35,560명)의 영아를 대상으로 3개의 위약대조 임상 시험을 실시하였다.
투여 후 7일, 14일, 42일에 장중첩증 및 기타 중대한 이상사례를 부모/보호자를 통해 확인하였다. 인종 분포는 다음과 같았다. 백인(양군 모두 69%); 히스패닉-아메리칸(양군 모두 14%); 흑인(양군 모두 8%); 다인종(양군 모두 5%); 아시안(양군 모두 2%); 아메리칸 인디안(백신군: 2%, 위약군: 1%), 기타(양군 모두 1% 미만). 양군 모두에서 성별 분포는 남아 51%, 여아 49%이었다.
임상시험은 일상진료상황과 같은 환경에서 수행되지 않으므로 아래 기술된 이상사례 보고율은 일상 진료 상황에서 나타나는 것과 다를 수 있다.
이 약의 3상 임상시험에서 투여 후 42일 내에 나타난 중대한 이상사례는 백신군에서는 2.4%, 위약군에서는 2.6%로 나타났다. 백신군에서 빈번하게 보고된 중대한 이상사례를 위약과 함께 아래 기술하였다.
세기관지염 (백신군: 0.6%, 위약군 0.7%),
위장관염 (백신군: 0.2%, 위약군 0.3%),
폐렴 (백신군: 0.2%, 위약군 0.2%),
발열 (백신군: 0.1%, 위약군 0.1%),
요로감염 (백신군: 0.1%, 위약군 0.1%).
임상시험에서 사망한 시험대상자는 52명이었다(백신군: 25명, 위약군: 27명). 가장 많이 보고된 사망 원인은 영아돌연사증후군으로 백신군에서 8건, 위약군에서 9건이 보고되었다.
REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial; 백신군: 34,837명, 위약군: 34,788명) 임상시험에서 매 투여 후 7일, 14일, 42일 및 1차 투여 후 1년간 매 6주마다 장중첩증일 가능성이 있는 경우를 능동적 조사를 통해 모니터링하였다.
매 투여 후 42일 이내에 발생하는 장중첩증 건수(1차 안전성 결과변수)를 확인한 결과 백신군에서 6건, 위약군에서 5건이 발생하였다(표1 참조). 이 결과는 백신이 위약에 비해 장중첩증의 위험을 증가시킨다는 사실을 나타내지 않는다.
[표1. REST 임상시험에서 백신군과 위약군 간의 확증된 장중첩증 건수 비교]
| | 백신군 (n=34,837) | 위약군 (n=34,788) |
| 매 투여 후 42일 이내에 확인된 장중첩증 사례 | 6 | 5 |
| 상대위험도 (95% 신뢰구간)† | 1.6 (0.4, 6.4) |
| 1차 투여 후 365일 이내에 확인된 장중첩증 사례 | 13 | 15 |
| 상대위험도 (95% 신뢰구간) | 0.9 (0.4, 1.9) |
†REST 임상시험에서 채택한 집단 축차설계법의 중단기준에 따른 상대위험도와 95% 신뢰구간
백신군에서 1차 투여 후 42일 이내에 장중첩증이 발생한 사례는 없었다. 이 기간은 레서스 로타바이러스 기반 백신의 경우 발생 위험률이 높았던 기간이다(표2 참조).
[표2. REST 임상시험에서 투여 차수 및 추적기간에 따른 장중첩증 건수 비교]
| 추적기간 (일) | 1차 투여 | 2차 투여 | 3차 투여 | 모든 투여 |
| 백신 | 위약 | 백신 | 위약 | 백신 | 위약 | 백신 | 위약 |
| 1-7 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 1-14 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| 1-21 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 1 | 3 | 1 |
| 1-42 | 0 | 1 | 4 | 1 | 2 | 3 | 6 | 5 |
장중첩증이 나타났던 영아는 모두 후유증 없이 회복되었으나 3차 투여 후 98일째 장중첩증이 나타났던 생후 9개월 남아는 수술 후 패혈증으로 사망하였다. 1상과 2상 임상시험에서 2,470명이 이 약을 투여 받았는데 이 중 1명(생후 7개월 남아)에서 장중첩증이 나타났다(위약군: 716명).
이상사례로서 보고된 혈변 배설은 매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 0.6%(39/6,130), 위약군에서 0.6%(34/5,560) 발생하였다. 중대한 이상사례로서 보고된 혈변 배설은 매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 0.1% 미만(4/36,150), 위약군에서 0.1% 미만(7/35,536)으로 발생하였다.
표3에 이 약의 3상 임상시험에서 보고된 발작 예수를 투여군별, 추적기간 별로 기술하였다.
[표3. 이 약의 3상 임상시험에서 모든 투여 차수에 대해 추적기간에 따른 발작 건수 비교]
| 추적기간 (일) | 1-7 | 1-14 | 1-42 |
| 백신군 | 10 | 15 | 33 |
| 위약군 | 5 | 8 | 24 |
중대한 이상사례로 보고된 발작율은 백신군 0.1% 미만(27/36,150), 위약군 0.1% 미만(18/35,536)으로 통계적으로 유의하지 않았다. 10건의 열성발작이 중대한 이상사례로 보고되었는데 백신군에서 5건, 위약군에서 5건이 나타났다.
이 약의 3상 임상시험에서 백신을 투여한 후 42일 이내에 백신투여군의 0.1% 미만(5/36,150), 위약투여군의 0.1% 미만(1/35,536)에서 가와사키병이 보고되었다(통계적으로 유의하지 않음).
REST와 007 및 009 임상시험 참여자를 포함하여 11,711명의 영아(이 중 6,138명이 백신을 투여받았다)를 상대로 상세한 안전성 정보가 수집되었다. [상세 안전성 코호트 (Detailed Safety Cohort)].
부모/보호자들로 하여금 매 투여 후 1주일 동안 매일 영아의 체온을 비롯한 모든 설사, 구토 증상을 백신투여카드에 기록하도록 하였다. 표4는 이러한 이상사례와 보챔(irritability)에 대한 빈도를 정리한 것이다.
[표4. 1차, 2차 및 3차 투여 후 1주일 내에 발생한 임상시험계획서에 명시한 이상사례 (상세 안전성 코호트)]
| 이상사례 | 1차 투여 | 2차 투여 | 3차 투여 |
| 백신 | 위약 | 백신 | 위약 | 백신 | 위약 |
| 체온 상승* | n=5,616 17.1% | n=5,077 16.2% | n=5,215 20.0% | n=4,725 19.4% | n=4,865 18.2% | n=4,382 17.6% |
| | n=6,130 | n=5,560 | n=5,703 | n=5,173 | n=5,496 | n=4,989 |
| 구토 | 6.7% | 5.4% | 5.0% | 4.4% | 3.6% | 3.2% |
| 설사 | 10.4% | 9.1% | 8.6% | 6.4% | 6.1% | 5.4% |
| 보챔 (irritability) | 7.1% | 7.1% | 6.0% | 6.5% | 4.3% | 4.5% |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
*귀 또는 구강 온도를 잰 경우 1°F(약 0.6°C)를 더하고 겨드랑이 온도를 잰 경우 2°F(약 1.2°C)를 더해서 직장체온과 동등하게 보정하였을 때 38.1°C이상인 경우 체온 상승으로 정의하였다.
이외에도 11,711명 영아의 부모/보호자에게 매 투여 후 42일 동안의 다른 이상사례도 기록하도록 하였다.
발열은 백신군 (N=6,138)과 위약군 (N=5,573)이 유사한 비율로 나타났다 (백신군: 42.6%, 위약군: 42.8%). 매 투여 후 42일 이내에 통계적으로 유의하게 위약군보다 높게 나타난 이상사례 (예. 양측성 p값이 0.05 미만)는 표5에 나타내었다.
[표5. 매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 통계적으로 유의하게 위약군보다 높게 나타난 이상사례]
| 이상사례 | 백신군 N=6,138 | 위약군 N=5,573 |
| n (%) | n (%) |
| 설사 | 1,479 (24.1%) | 1,186 (21.3%) |
| 구토 | 929 (15.2%) | 758 (13.6%) |
| 중이염 | 887 (14.5%) | 724 (13.0%) |
| 비인두염 | 422 (6.9%) | 325 (5.8%) |
| 기관지경련 | 66 (1.1%) | 40 (0.7%) |
임상시험에서 기타 기허가 백신의 투여가 가능하였다. 헤모필루스 인플루엔자 b형 접합백신 (Hib), B형간염 백신, 디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 백일해 백신 (DTaP), 불활화 소아마비 백신(IPV), 폐렴구균 접합백신, 6가 백신을 포함하여 기지정된 허가 백신을 이 약과 병용하였을 때의 안전성이 3상, 위약대조 3개 연구에서 평가되었다. 이후 임상시험에서 경구용 소아마비 백신, 뇌수막구균(meningococcal group C conjugate) 백신, 6가 백신과 이 약을 병용했을 때 안전성과 면역원성이 평가되었다. 모든 임상시험에서 병용접종했을 때 내약성이 우수하였으며, 이상사례의 빈도는 대조군과 전반적으로 유사하였다.
REST임상시험에서 2,070명의 조산아 (임신주수: 25주에서 36주, 중앙값 34주)에게 태어난 날로부터의 주수에 따라 백신 또는 위약이 투여되었다. 모든 조산아에 대해 중대한 이상사례 유무를 추적 조사하였으며 이 중 308명의 소그룹에 대해서는 모든 이상사례를 모니터링 하였다. 임상시험 중 4명이 사망하였으며 이 중 2명은 백신군 (영아돌연사증후군 1명, 교통사고 1명), 2명은 위약군 (영아돌연사증후군 1명, 원인불명 1명)이었다. 장중첩증 보고례는 없었다. 중대한 이상사례는 백신군에서 5.5%, 위약군에서 5.8%로 나타났으며 가장 흔히 보고된 중대한 이상사례는 세기관지염으로 백신군에서 1.4%, 위약군에서 2.0% 나타났다. 부모/보호자들로 하여금 매 투여 후 1주일 동안 매일 영아의 체온을 비롯한 모든 설사, 구토 증상을 백신투여카드에 기록하도록 하였다. 표6은 매 투여 후 1주일 이내에 나타난 이들 이상사례와 보챔(irritability)의 빈도를 정리한 것이다.
[표6. 조산아에게 1차, 2차 및 3차 투여 후 1주일 내에 발생한 임상시험계획서에 명시한 이상사례]
| 이상사례 | 1차 투여 | 2차 투여 | 3차 투여 |
| 백신 | 위약 | 백신 | 위약 | 백신 | 위약 |
| 체온 상승* | n=127 18.1% | n=133 17.3% | n=124 25.0% | n=121 28.1% | n=115 14.8% | n=108 20.4% |
| | n=154 | n=154 | n=137 | n=137 | n=135 | n=129 |
| 구토 | 5.8% | 7.8% | 2.9% | 2.2% | 4.4% | 4.7% |
| 설사 | 6.5% | 5.8% | 7.3% | 7.3% | 3.7% | 3.9% |
| 보챔(irritability) | 3.9% | 5.2% | 2.9% | 4.4% | 8.1% | 5.4% |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
*귀 또는 구강 온도를 잰 경우 1°F(약 0.6°C)를 더하고 겨드랑이 온도를 잰 경우 2°F(약 1.2°C)를 더해서 직장체온과 동등하게 보정하였을 때 38.1°C이상인 경우 체온 상승으로 정의하였다.
시판 후 다음과 같은 이상사례가 보고되었다. 이와 같은 이상사례 보고는 자발적으로 이루어지며 접종된 백신의 개수가 알려져 있지 않으므로 발생빈도를 확실하게 예측하거나 백신과 이상사례의 상관관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
시판 후 조사에서 이 약을 접종 받은 영아에서 다음과 같은 이상사례가 보고되었다.
-면역계 이상:
일어남 · 보고됨아나필락시스 반응개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘아나필락시스반응’ | 아나필락시스 |
KCD T78.2 상세불명의 아나필락시스쇼크 · T88.6 적절히 투여된 올바른 약물 또는 약제의 유해작용에 의한 아나필락시스쇼크 · T78.0 음식의 유해작용으로 인한 아나필락시스쇼크 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
-위장관계: 장중첩증(사망 포함), 혈변 배설, 백신바이러스 관련 위장관염
-피부 및 피하조직 이상: 두드러기, 혈관부종
대규모 의료청구(Medical claims) 데이터베이스를 이용한 전향적 시판 후 관찰 연구에서 이 약을 1회 이상 투여 받은 85,150명의 영아를 대상으로, 백신 접종 후 30일 내에 장중첩증이나 가와사키병의 위험 때문에 응급실에 가거나 입원한 경우를 분석하였다. 진단을 확인하기 위해 의료기록이 검토되었고, 모든 응급실 방문 및 입원의 자동 기록 데이터베이스를 전자검색함으로써 전반적인 안전성을 모니터링하였다. 이 연구에는 독립적인 외부 안전성 모니터링 위원회가 참여하였다.
백신 투여 후 0일에서 30일의 추적기간 동안, 예상한 발병률(background rate)에 비해 장중첩증이나 가와사키병의 발병률에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 또한, 이 약을 투여받은 영아(85,150명)에서 17,433사람-년(person-years)의 추적 조사와, DTaP를 투여받고 이 약은 투여받지 않은 평행 대조군의 영아(62,617명)에서 12,339사람-년의 추적 조사를 비교할 때 0일에서 30일의 추적기간 동안 이상사례의 위험은 통계적으로 유의하게 증가하지 않았다. DTaP를 접종한 평행대조군 중에서 장중첩증 5건이 확인되었고, 이 약을 접종한 영아에서는 6건이 확인되었다(상대위험 = 0.8, 95% 신뢰구간: 0.22-3.52). 이 약을 접종한 영아에서 가와사키병이 의료기록상으로 확인된 사례가 1건 있었고, DTaP 평행 대조군에서 가와사키병이 의료기록상으로 확인된 사례가 1건 있었다(상대위험 = 0.7, 95% 신뢰구간: 0.01-55.56). 전반적인 안전성 분석에서 안전성 모니터링 위원회가 특별히 안전성과 관련해 제기한 내용은 없었다. (3. 일반적 주의 항 참조)
이상사례보고
부모나 보호자가 모든 이상사례에 대해 의료 관계자에게 보고하도록 주지시켜야 한다.
-국내에서 6년 동안 3,395명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 22.12%(751명/3,395명, 1,496건)이었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 4.27%(145명/3,395명, 216건)로, 설사 1.53%(52명/3,395명, 56건), 발열 1.18%(40명/3,395명, 44건), 보챔 1.15%(39명/3,395명, 44건), 구토 0.74%(25명/3,395명, 25건), 상기도감염 0.50%(17명/3,395명, 27건), 습진 0.09%(3명/3,395명, 4건), 세기관지염, 발진 각 0.09%(3명/3,395명, 3건), 피부염, 기침 각 0.06%(2명/3,395명, 2건), 폐렴, 수족구병, 장염, 신생아구토, 혈변 배설, 아토피피부염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다.
-중대한 이상사례 발현율은 0.24%(8명/3,395명, 11건)로, 폐렴 0.09%(3명/3,395명, 4건), 요로감염 0.09%(3명/3,395명, 3건), 위장염, 후두염, 장염, 발열 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
-예상하지 못한 이상사례 발현율은 11.75%(399명/3,395명, 662건)로, 상기도감염 2.47%(84명/3,395명, 113건), 기침 1.74%(59명/3,395명, 67건), 기관지염 1.65%(56명/3,395명, 64건), 콧물 1.62%(55명/3,395명, 78건), 비염 0.80%(27명/3,395명, 36건), 피부염 0.80%(27명/3,395명, 27건), 기저귀피부염 0.68%(23명/3,395명, 24건), 장염 0.65%(22명/3,395명, 22건), 습진 0.62%(21명/3,395명, 23건), 아토피피부염 0.59%(20명/3,395명, 20건), 결막염 0.56%(19명/3,395명, 21건), 인두염 0.50%(17명/3,395명, 19건), 발진 0.47%(16명/3,395명, 16건), 변비, 지루피부염, 젖은기침 각 0.29%(10명/3,395명, 10건), 열발진, 코막힘 각 0.27%(9명/3,395명, 9건), 부비동염, 구강칸디다증 각 0.24%(8명/3,395명, 8건), 접촉피부염, 귀두포피염 각 0.15%(5명/3,395명, 5건), 외이염 0.12%(4명/3,395명, 4건), 편도염, 알레르기성비염 각 0.09%(3명/3,395명, 3건), 위식도역류질환 0.06%(2명/3,395명, 4건), 급성부비동염, 급성편도염, 수족구병, 하기도감염, 구내염, 알레르기피부염, 안검염, 빈혈 각 0.06%(2명/3,395명, 2건), 농가진, 감염성크룹, 기관지폐렴, 다래끼, 모낭염, 손발톱감염, 신생아안염, 인두편도염, 제대염, 포진성구협염, 피하농양, 후두염, 소화불량, 위염, 항문열창, 주사부위홍반, 영아습진, 피부건성, 재채기, 후두부종, 눈분비물, 알레르기결막염, 음순유착, 식욕감소, 아토피, 귓바퀴앞물혹, 상처, 진정 각 0.03%(1명/3,395명, 1건) 로 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.82%(28명/3,395명, 41건)로, 상기도감염 0.50%(17명/3,395명, 27건), 습진 0.09%(3명/3,395명, 4건), 발진 0.09%(3명/3,395명, 3건), 피부염, 기침 각 0.06%(2명/3,395명, 2건), 수족구병, 장염, 아토피피부염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다.
-중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.06%(2명/3,395명, 2건)로, 후두염, 장염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다. 이중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
13)이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 이상사례 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
확립 안 됨다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘해당성분’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히약 역할 원인 · 노출 · 있음 · 확실성 인과 미확인 |
논리 구조만든 쪽 코드
-호흡기계 질환 : 상기도감염, 기침, 부비동염, 가래증가, 질식
-피부와 부속기관 장애 : 습진, 지루, 열발진, 외이염