3.이상반응
아래 보고된 이상약물반응은 유효한 이상반응 정보를 종합적으로 평가하여 이 약의 사용과 타당하게 연관되었다고 판단된 이상반응이다. 각각의 사례와 이 약과의 인과관계를 충분하게 규명할 수는 없다. 또한 임상연구는 다양한 조건 하에 수행되었기 때문에, 본 임상연구에서 관찰된 이상약물반응의 비율을 또 다른 약물의 임상연구에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 사용될 때 나타날 비율을 의미하지 않을 수 있다.
매우 흔한 이상반응 (≥20%) 은 빈혈, ALT/AST의 증가, 백혈구감소증, 호중구감소증, 오심, 피로, 혈중 알부민 감소, 혈중 알칼리성 포스파타제 증가, 혈소판감소증, 구토, 혈중 크레아티닌 증가, 변비, 식욕감소, 혈중 크레아티닌 포스포키나제 증가, 설사, 호흡곤란, 두통, 발열이었다. 치명적인 이상반응은 환자의 2.3 %에서 발생하였다. 그들은 때때로 골수억제 및 발열성 호중구감소증 (일부는 패혈증을 수반), 간 기능 장애, 신장 또는 여러 장기 부전, 횡문근융해증을 포함한 반응들이 복합적으로 나타난 결과였다.
표 1-임상시험(2 상 및 3 상) 에서 추천된 용법 [1.5 mg/m2, 3 주마다 24 시간 주입 (24-h q3wk)]으로 투여했을 때 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응
| 신체기관계 | 모든등급 | 독성등급 |
| 이상반응 | N=755 % | 3등급 % | 4등급 % | 3-4등급 % |
| 혈액 및 림프계 장애 | | | | |
| 빈혈* (N=754) | 96.3 | 16.3 | 0 | 16.3 |
| 백혈구감소증* (N=648) | 77.9 | 27.6 | 11.0 | 38.6 |
| 호중구감소증* (N-709) | 73.8 | 26.4 | 22.4 | 48.8 |
| 혈소판감소증* (N=753) | 50.5 | 7.2 | 10.0 | 17.1 |
| 발열성호중구감소증 | 3.8 | 3.4 | 0.3 | 3.7 |
| 림프구감소증 | 4.5 | 1.9 | 0.1 | 2.0 |
| 검사수치이상 | | | | |
| 알라닌아미노전이효소 증가* (N=754) | 92.6 | 34.9 | 3.4 | 38.3 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가* (N=753) | 89.0 | 23.2 | 1.9 | 25.1 |
| 혈중 알칼리성 포스파타제 증가* (N=753) | 62.9 | 1.9 | 0 | 1.9 |
| 혈중 알부민 감소* (N=669) | 62.8 | 4.3 | 0 | 4.3 |
| 혈중 크레아티닌 증가* (N=752) | 42.4 | 3.2 | 0.8 | 4.0 |
| 혈중 크레아티닌 포스포키나제 증가* (N=597) | 31.3 | 2.8 | 2.8 | 5.7 |
| 혈중 빌리루빈 증가* (N=754) | 19.4 | 1.7 | 0.1 | 1.9 |
| 체중감소 | 8.1 | 0.1 | 0 | 0.1 |
| 감마-글루타밀전이효소치증가 | 1.9 | 1.1 | 0.1 | 1.2 |
| 위장관 장애 | | | | |
| 오심 | 73.8 | 7.0 | 0.1 | 7.2 |
| 구토 | 44.4 | 6.4 | 0.5 | 6.9 |
| 변비 | 35.9 | 0.7 | 0.3 | 0.9 |
| 설사 | 26.2 | 1.3 | 0 | 1.3 |
| 복통 | 16.2 | 3.3 | 0.3 | 3.6 |
| 소화불량 | 6.2 | 0 | 0 | 0 |
| 구내염 | 6.1 | 0.1 | 0 | 0.1 |
| 상복부통증 | 5.0 | 0.3 | 0 | 0.3 |
| 일반적인 장애 및 투여부위 상태 | | | | |
| 피로 | 65.0 | 8.5 | 0.8 | 9.3 |
| 발열 | 20.4 | 0.4 | 0.3 | 0.7 |
| 말초부종 | 19.6 | 0.8 | 0 | 0.8 |
| 무력증 | 8.6 | 1.5 | 0 | 1.5 |
| 투여부위 반응 | 8.5 | 0.9 | 0 | 0.9 |
| 부종 | 3.6 | 0.4 | 0 | 0.4 |
| 감염 및 기생충침입 | | | | |
| 감염 | 4.5 | 1.2 | 0.4 | 1.6 |
| 폐렴 | 3.6 | 2.0 | 0 | 2.0 |
| 카테터 부위 감염 | 2.8 | 1.5 | 0 | 1.5 |
| 패혈증 | 1.9 | 0.4 | 1.5 | 1.9 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 | | | | |
| 호흡곤란 | 22.8 | 4.5 | 0.7 | 5.2 |
| 대사 및 영양 장애 | | | | |
| 식욕감소 | 31.7 | 1.6 | 0.3 | 1.9 |
| 탈수 | 9.3 | 2.6 | 0 | 2.6 |
| 근골격 및 결합조직 장애 | | | | |
| 등통증 | 13.2 | 1.2 | 0 | 1.2 |
| 근육통 | 11.8 | 0.1 | 0 | 0.1 |
| 관절통 | 9.9 | 0.3 | 0 | 0.3 |
| 횡문근융해증 | 1.1 | 0.1 | 0.9 | 1.1 |
| 혈관장애 | | | | |
| 저혈압 | 5.7 | 0.9 | 0.7 | 1.6 |
| 홍조 | 3.6 | 0 | 0 | 0 |
| 신경계 장애 | | | | |
| 두통 | 22.1 | 0.4 | 0 | 0.4 |
| 어지러움 | 9.1 | 0.3 | 0 | 0.3 |
| 미각이상 | 6.9 | 0 | 0 | 0 |
| 감각이상 | 4.1 | 0 | 0 | 0 |
| 말초감각신경증 | 3.8 | 0.1 | 0 | 0.1 |
| 피부 및 피하조직 장애 | | | | |
| 탈모 | 4.0 | 0.1 | 0.1 | 0.3 |
| 정신장애 | | | | |
| 불면증 | 10.7 | 0.1 | 0 | 0.1 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨체중감소
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘체중 감소’ | 체중 감소 |
KCD R63.4 이상체중감소 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨오심
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘오심’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨변비
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘변비’ | 변비 |
KCD K59.0 변비 · K59.09 기타 및 상세불명 변비 · K59.00 서행성 변비 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨복통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘복통’ | 복통 |
KCD R10.49 상세불명의 복통 · R10.4 기타 및 상세불명의 복통 · R10 복부 및 골반 통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨소화불량
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘소화불량’ | 소화 불량 |
KCD K30 기능성 소화불량 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨일반적인 장애 및 투여부위 상태
- 일어남 · 보고됨피로
개념 임상 1 · 연결 1
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| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨발열
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨말초부종
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘말초부종’ | 말초 부종 |
KCD R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨무력증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘무력증’ | 무력증 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨부종
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘부종’ | 부종 |
KCD R60.9 상세불명의 부종 · R60 달리 분류되지 않은 부종 · R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘폐렴’ | 폐렴 |
KCD J18.9 상세불명의 폐렴 · J16.8 기타 명시된 감염성 병원체에 의한 폐렴 · J16 달리 분류되지 않은 기타 감염성 병원체에 의한 폐렴 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨카테터 부위 감염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘카테터 부위 감염’ | 카테터 부위 감염 |
KCD T82.7 기타 심장 및 혈관 장치, 삽입물 및 이식편에 의한 감염 및 염증반응 · T80.2 주입, 수혈 및 치료용 주사에 따른 감염 · T85.7 기타 내부 인공삽입장치, 삽입물 및 이식편에 의한 감염 및 염증반응 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉부 및 종격 장애
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉부’ | 흉부 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘종격 장애’ | 종격 장애 |
KCD J98.5 달리 분류되지 않은 종격의 질환 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨호흡곤란
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘호흡곤란’ | 호흡 곤란 |
KCD R06.0 호흡곤란 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨식욕감소
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕감소’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨탈수
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘탈수’ | 탈수 |
KCD E86.0 탈수 · E86 용적고갈 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨등통증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘등통증’ | 등 통증 |
KCD M54.9 상세불명의 등통증 · M54.99 상세불명의 등통증, 상세불명의 부위 · M54 등통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨근육통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘근육통’ | 근육통 |
KCD M79.1 근통 · M79.18 근통, 기타 부분 · M79.188 기타 근통, 기타 부분 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨관절통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘관절통’ | 관절통 |
KCD M25.5 관절통 · M25.52 관절통, 위팔 · M25.53 관절통, 아래팔 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨홍조
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘홍조’ | 홍조 |
KCD R23.2 홍조 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨어지러움
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘어지러움’ | 어지러움 |
KCD R42 어지럼증 및 어지럼 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨미각이상
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘미각이상’ | 미각이상 |
KCD R43.2 이상미각 · R43.8 후각 및 미각의 기타 및 상세불명의 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨감각이상
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘감각이상’ | 감각 이상 |
KCD R20.2 피부의 지각이상 · R20.8 기타 및 상세불명의 피부감각장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨탈모
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘탈모’ | 탈모 |
KCD L65.9 상세불명의 비흉터성 모발손실 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨불면증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘불면증’ | 불면증 |
KCD G47.0 수면 개시 및 유지 장애[불면증] · F51.0 비기질성 불면증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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*발생율은 각 실험실적 검사 별 시험대상자 수를 분모로 하여 계산됨
혈액 및 림프계 장애
-호중구감소증 및 감염 : ET743-SAR-3007 연구에서 호중구감소증의 등급에 상관없이 환자 발열성 호중구 감소증, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 선택 감염이 있었다 이 약을 사용한 군에서 치명적인 사례가 있었다.
-혈소판감소증 및 출혈 : 혈소판감소증과 관련된 출혈반응은 환자의 1% 미만에서 발생하였다.
간담도계 장애
-AST/ALT 증가: AST 와 ALT 의 3 , 4 등급의 일시적인 증가가 관찰되었다. 최고수치에 도달한 시간의 중앙값은 AST 와 ALT 모두 5 일이었다. 대부분의 수치는 14-15 일까지는 등급 1 로 감소되거나 해소되었고, 주기의 2% 미만은 25 일 이후에 회복되었다. ALT 와 AST 의 증가는 누적되지 않았고, 시간이 지날수록 증가되는 정도가 감소되는 경향을 보였다.
-고빌리루빈혈증: 빌리루빈은 증상발현 후 약 1 주일째에 최고치였고, 증상 발현 후 약 2 주일 후 해소되었다.
-중증 간 손상 : ET743-SAR-3007연구에서 이 약을 사용한 군에서 간기능 검사에서 주요 실험실 이상이었던 간 손상과 관련한 3, 4 등급의 이상반응이 있었다. 중증의 약물로 유도된 간 손상(AST/ALT >3×ULN, 총 빌리루빈 ≥2×ULN 그리고 총 빌리루빈 ≥2×ULN으로 최초로 증가한 당일 및 그 이전 날의 ALP <2×ULN 및 다른 대체 설명이 없는 경우)은 드물었다. 2상 및 3상 시험에서 중증의 간 손상의 징후가 있었으며, 황달, 간 비대, 간 통증을 포함했다. 간 손상의 존재 하에서 사망률은 환자의 1% 미만으로 나타났다.
-횡문근융해증 : 한 환자에게서 횡문근융해증이 치명적이었다.
기타 이상반응
1)패혈성 쇼크: 임상 시험 및 시판 후 경험에서 패혈성 쇼크의 사례들이 단독 요법 또는 병용 요법으로 치료받았던 환자에게서 흔하지 않게 보고되었으며, 이중 일부는 사망 사례였다.
2)간부전: 이 약으로 치료 받은, 중대한 기존 질환을 가지고 있던 환자에게서 사망 사례들을 포함한 간부전 사례들이 드물게 보고되었다. 이 사례들에서 관찰된 이 약의 독성을 증가시키는데 영향을 미쳤을 것으로 추정되는 잠재적 위험인자로는, 권장되는 가이드라인과 일치하지 않는 용량 조절, 다양한 경쟁적인 CYP3A4 기질 또는 CYP3A4 저해제로 인한 잠재적인 CYP3A4 상호 작용, 또는 덱사메타손 예방처치의 부족이었다.
3)알레르기 반응: 임상 시험 중, 이 약을 단독 투여한 환자와 리포좀화한 독소루비신염산염과 병용투여한 난소암 환자 중 2%에서 과민증이 보고되었으며 이 사례들 대부분의 중등도는 Grade 1 또는 2 였다. 시판 후 경험 중, 이 약의 투여와 관련하여 매우 드문 사망의 발생을 포함한 과민 반응 사례들이 드물게 보고되었다.
4)혈관외 유출 및 조직 괴사: 시판 후 조사에서, 이 약의 혈관외 유출 후 죽은 조직 제거술을 요하는 조직 괴사의 몇 가지 사례들이 보고되었다. 이 약의 혈관외 유출이 일어나는 경우 특정한 치료법이 없으므로 해당 지역의 표준 치료법으로 치료한다.
시판 후 자료
시판 후 경험에서 표 2와 같은 추가적인 이상반응이 보고되었다. 빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 이고 ＜1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1000 그리고 < 1/100), 드물게(≥1/10,000 이고 ＜1/1,000), 매우 드물게(＜1/10,000, 단발적인 보고서 포함), 빈도불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함).
표 2- 시판 후 경험에서 확인된 이상반응
| 기관계 이상반응 | 자발적 보고율로부터 측정된 빈도 | 임상시험으로부터 측정된 빈도 |
| 혈관 장애 모세혈관 누출 증후군 | 빈도불명 | 흔하지 않게 |