1)폐경기 이후 수술가능하며 5년 동안 보조요법을 받은 유방암 환자 9,366명을 대상으로 진행된 제3상 임상시험(the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study)에서 주로 발생한 이상반응은 다음과 같았다.
표 1. 발생빈도-기관계에 따른 이상반응
| 빈도 | 기관계 | 이상반응 |
| 매우 자주 (≥ 10 %) | 혈관계 | 주로 경증 또는 중등증의 홍조 |
| 전신 | 주로 경증 또는 중등도의 무력감 |
| 근골격계 및 결합조직 | 관절통/강직, 관절염 |
| 신경계 | 경증 또는 중등도의 두통 |
| 위장관계 | 주로 경증 또는 중등도의 구역 |
| 피부 및 피하조직 | 주로 경증 또는 중등도의 발진 |
| 자주 (≥1 % ~ ＜10 %) | 근골격계 및 결합조직 | 뼈의 통증, 근육통 |
| 생식기계 및 유방 | 주로 경증 또는 중등도의 질 건조 및 질 출혈* |
| 피부 및 피하조직 | 주로 경증 또는 중등도의 모발 가늘어짐(탈모), 알레르기 반응 |
| 위장관계 | 주로 경증 또는 중등도의 설사 및 구토 |
| 신경계 | 주로 경증 또는 중증도의 졸림, 손목굴증후군** 감각이상(지각착오, 미각상실 및 미각이상을 포함하는) |
| 간 및 담도계 | ALP, ALT 및 AST의 증가 |
| 대사 및 영양 | 주로 경증의 식욕부진, 경증 및 중등도의 고콜레스테롤혈증 |
| 때때로 (≥0.1 % ~ ＜1 %) | 대사 및 영양 | 고칼슘혈증(부갑상샘 호르몬 수치의 증가를 동반하거나 동반하지 않는) |
| 간 및 담도계 | γ-GTP 및 빌리루빈 증가, 간염 |
| 피부 및 피하조직 | 두드러기 |
| 근골격계 및 결합조직 | 방아쇠손가락증(Trigger finger) |
| 드물게 (≥0.01 % ~ ＜0.1 %) | 피부 및 피하조직 | 다형 홍반, 아나필락시스반응 피부 혈관염*** (헤노호쉔라인자반증에 대한 보고 포함) |
| 매우 드물게 (＜0.01 %) | 피부 및 피하조직 | 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 혈관부종 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨ALP, ALT 및 AST의 증가
개념 임상 3 · 연결 3
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘ALP’ | 알칼리성 인산염 분해 효소 측정 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘ALT’ | 알라닌 아미노산전달효소 측정 | | 자세히검사 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘AST의 증가’ | AST 상승 |
KCD R74.0 트란스아미네이스 및 젖산 디하이드로지네이스 수치의 상승 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨γ-GTP 및 빌리루빈 증가, 간염
개념 임상 3 · 연결 3
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘γ-GTP’ | Gamma-glutamyltransferase | | 자세히약 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘빌리루빈 증가’ | 빌리루빈 상승 |
KCD R79.8 혈액화학의 기타 명시된 이상소견 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘간염’ | 간염 |
KCD K75.9 상세불명의 염증성 간질환 · K75 기타 염증성 간질환 · K73.2 달리 분류되지 않은 만성 활동성 간염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨두드러기
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두드러기’ | 두드러기 |
KCD L50 두드러기 · L50.9 상세불명의 두드러기 · L50.8 기타 두드러기 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
*주로 진행성유방암이 있는 환자에게 기존의 호르몬요법에서 이 약으로 치료를 변경한 후 첫 몇 주 동안에 질출혈이 자주 보고되었다. 출혈이 지속되면, 추가적인 평가가 고려되어야 한다.
** 임상시험에서 타목시펜을 투여 받은 환자군보다 이 약을 투여 받은 환자군에서 손목굴증후군이 더 많이 보고되었다. 그러나 이 반응은 손목굴증후군을 악화시킬 수 있는 인식 가능한 위험요인을 지니고 있는 환자에서 주로 나타났다.
*** 피부 혈관염 및 헤노호쉔라인자반증은 ATAC 연구에서는 관찰되지 않았기 때문에, 최악의 경우를 고려한 추정치로써 이 반응을 ‘드물게(≥0.01 % ~ ＜0.1 %)’로 분류하였다.
폐경기 이후 수술가능 하며 5년 동안 보조요법을 받은 유방암 환자 9,366명을 대상으로 진행된 제 3상 임상시험에서 타목시펜 투여 환자군보다 이 약을 투여한 환자군에서 통계적으로 유의하지는 않았으나, 허혈성 심혈관 반응이 더 많이 보고되었다. 이러한 차이는 협심증에 대한 더 많은 보고에 기인하며, 이는 허혈성 심장질환의 병력이 있는 하위그룹의 환자군과 관련이 있다.
2)이 약은 두 건의 임상시험(0004 및 0005※)에서 이 약 투여 환자의 3.3 %이하 그리고 메게스트롤아세테이트 환자의 4.0 %이하가 이상반응으로 치료를 중단할 만큼 전반적으로 내성이 좋다. 메게스트롤아세테이트보다 흔한 이상반응은 설사였다. 5 %이상의 환자에서 발생한 이상반응은 아래 표와 같다.
표 2. 임상시험 0004 및 0005에서 보고된 이상반응 발생 수 및 발생확률
| 이상반응* | 이 약 1 mg (262명) | 이 약 10 mg (246명) | 메게스트롤아세테이트 160 mg (253명) |
| 환자수 | % | 환자수 | % | 환자수 | % |
| 무력증 | 42 | (16) | 33 | (13) | 47 | (19) |
| 구역질 | 41 | (16) | 48 | (20) | 28 | (11) |
| 두통 | 34 | (13) | 44 | (18) | 24 | (9) |
| 안면홍조 | 32 | (12) | 29 | (11) | 21 | (8) |
| 통증 | 28 | (11) | 37 | (15) | 29 | (11) |
| 등의 통증 | 28 | (11) | 26 | (11) | 19 | (8) |
| 호흡곤란 | 24 | (9) | 27 | (11) | 53 | (21) |
| 구토 | 24 | (9) | 26 | (11) | 16 | (6) |
| 기침증가 | 22 | (8) | 18 | (7) | 19 | (8) |
| 설사 | 22 | (8) | 18 | (7) | 7 | (3) |
| 변비 | 18 | (7) | 18 | (7) | 21 | (8) |
| 복통 | 18 | (7) | 14 | (6) | 18 | (7) |
| 식욕부진 | 18 | (7) | 19 | (8) | 11 | (4) |
| 뼈의 통증 | 17 | (6) | 26 | (12) | 19 | (8) |
| 인두염 | 16 | (6) | 23 | (9) | 15 | (6) |
| 현기 | 16 | (6) | 12 | (5) | 15 | (6) |
| 발진 | 15 | (6) | 15 | (6) | 19 | (8) |
| 구강건조 | 15 | (6) | 11 | (4) | 13 | (5) |
| 말초부종 | 14 | (5) | 21 | (9) | 28 | (11) |
| 골반통 | 14 | (5) | 17 | (7) | 13 | (5) |
| 우울 | 14 | (5) | 6 | (2) | 5 | (2) |
| 흉통 | 13 | (5) | 18 | (7) | 13 | (5) |
| 감각이상 | 12 | (5) | 15 | (6) | 9 | (4) |
| 질출혈 | 6 | (2) | 4 | (2) | 13 | (5) |
| 체중증가 | 4 | (2) | 9 | (4) | 30 | (12) |
| 발한 | 4 | (2) | 3 | (1) | 16 | (6) |
| 식욕증가 | 0 | (0) | 1 | (0) | 13 | (5) |
※0004 및 0005 연구는 유방암의 보조요법으로 2 ~ 3년간 타목시펜을 투여 받아온 폐경기 이후 여성 환자에 대한 임상시험임
*한 명의 환자가 하나 이상의 이상반응을 나타낼 수 있다.
그밖에 덜 자주 발생한 이상반응(2 ~ 5 %)은 아래와 같다.
(1)전신 : 감기증상, 열, 목의 통증, 권태, 우연성 손상, 감염
(3)간 및 담도계 : γ-GTP 상승, AST 상승, ALT 상승
(5)대사 및 영양계 : ALP 증가, 체중손실
아리미덱스 투여 환자에서 평균 혈중 총콜레스테롤 농도가 0.5 mmol/L까지 증가했다.
(6)근골격계 : 근육통, 관절통, 병리적 골절
(7)신경계 : 졸음, 혼란, 불면, 불안, 신경증
(9)피부 및 부속기 : 모발 가늘어짐(탈모증), 가려움
약리작용에 근거하였을 때 약물의 치료와 원인적으로 관련 있을 다음의 이상반응에 대해 통계적으로 분석되었다 : 체중증가, 부종, 혈전성 질환, 위장관 질환, 안면홍조, 질의 건조. 이러한 6개 이상반응군과 이 군에 포함된 이상반응은 전향적으로 정의되었다. 그 결과는 아래 표3.과 같다.
표3. 임상시험 0004 및 0005에서 나타난 전향적으로 기술된 이상반응 환자 수 및 확률
| 이상반응 | 이 약 1 mg (262명) | 이 약 10 mg (246명) | 메게스트롤아세테이트 160 mg(253명) |
| 환자수 | % | 환자수 | % | 환자수 | % |
| 위장관질환 | 77 | (29) | 81 | (33) | 54 | (21) |
| 안면홍조 | 33 | (13) | 29 | (12) | 35 | (14) |
| 부종 | 19 | (7) | 28 | (11) | 35 | (14) |
| 혈전성 질환 | 9 | (3) | 4 | (2) | 12 | (5) |
| 질의 건조 | 5 | (2) | 3 | (1) | 2 | (1) |
| 체중증가 | 4 | (2) | 10 | (4) | 30 | (12) |
이 약보다 메게스트롤아세테이트 투여환자에서 체중증가가 더욱 빈번했다. 기타 이상반응의 차이는 통계학적으로 중요한 정도는 아니었다. 매우 드물게 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)과 같은 점막피부질환을 포함하는 발진이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 혈관부종, 두드러기, 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응이 보고되었으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
보조요법에 대한 임상시험(ATAC 연구)결과, 치료 중 또는 치료 종료(중단 포함) 14일 안에 5 % 이상의 환자에서 발생한 이상반응은 아래 표4.와 같다(이 약과 타목시펜의 병용 투여군은 33개월의 추적 조사시에 유효성이 없어서 중단되었다.).
표4. 보조요법에 대한 임상시험에서 5 % 이상의 환자에서 발생한 이상반응
| 이상반응 | 이 약 1 mg(3,092명) | 타목시펜 20 mg (3,094명) |
| 환자수(%) | 환자수(%) |
| 전신 |
| 무력증 | 575(19) | 544(18) |
| 통증 | 533(17) | 485(16) |
| 등의 통증 | 321(10) | 309(10) |
| 두통 | 314(10) | 249(8) |
| 복부 통증 | 271(9) | 276(9) |
| 감염 | 285(9) | 276(9) |
| 우발적 상해 | 311(10) | 303(10) |
| 유행성감기 증상 | 175(6) | 195(6) |
| 흉통 | 200(7) | 150(5) |
| 종양 | 162(5) | 144(5) |
| 낭종 | 138(5) | 162(5) |
| 심혈관계 |
| 혈관확장 | 1104(36) | 1264(41) |
| 고혈압 | 402(13) | 349(11) |
| 소화기계 |
| 구역 | 343(11) | 335(11) |
| 변비 | 249(8) | 252(8) |
| 설사 | 265(9) | 216(7) |
| 소화불량 | 206(7) | 169(6) |
| 위장관질환 | 210(7) | 158(5) |
| 혈액 및 림프계 |
| 림프부종 | 304(10) | 341(11) |
| 빈혈 | 113(4) | 159(5) |
| 대사 및 영양 |
| 말초부종 | 311(10) | 343(11) |
| 체중증가 | 285(9) | 274((9) |
| 고콜레스테롤혈증 | 278(9) | 108(3.5) |
| 근골격계 |
| 관절염 | 512(17) | 445(14) |
| 관절통 | 467(15) | 344(11) |
| 골다공증 | 325(11) | 226(7) |
| 골절 | 315(10) | 209(7) |
| 뼈의 통증 | 201(7) | 185(6) |
| 관절증 | 207(7) | 156(5) |
| 관절 질환 | 184(6) | 160(5) |
| 근육통 | 179(6) | 160(5) |
| 신경계 |
| 우울증 | 413(13) | 382(12) |
| 불면 | 309(10) | 281(9) |
| 어지럼 | 236(8) | 234(8) |
| 불안 | 195(6) | 180(6) |
| 지각이상 | 215(7) | 145(5) |
| 호흡기계 |
| 인두염 | 443(14) | 422(14) |
| 기침 증가 | 261(8) | 287(9) |
| 호흡곤란 | 234(8) | 237(8) |
| 부비동염 | 184(6) | 159(5) |
| 기관지염 | 167(5) | 153(5) |
| 피부 및 피부부속물 |
| 발진 | 333(11) | 387(13) |
| 발한 | 145(5) | 177(6) |
| 특수감각 |
| 백내장 | 182(6) | 213(7) |
| 비뇨기계 |
| 백대하 | 86(3) | 286(9) |
| 비뇨기계감염 | 244(8) | 313(10) |
| 유방통 | 251(8) | 169(6) |
| 유방 종양 | 164(5) | 139(5) |
| 외음질염 | 194(6) | 150(5) |
| 질 출혈 | 122(4) | 180(6) |
| 질염 | 125(4) | 158(5) |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨비뇨기계감염 | 244(8) | 313(10)
개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘비뇨기계감염’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
논리 구조만든 쪽 AI
약물의 약리학적 작용과 이 약, 타목시펜 두 약물의 이상반응 프로파일에 근거하여 전향적으로 기술한 이상반응은 다음과 같다. 보조요법에 대한 임상시험 후 68개월 추적조사(median follow-up) 및 치료 중단 14일 안에 보고된 전향적 이상반응의 발생빈도를 아래 표5. 에 나타내었다.
표5. 보조요법에 대한 임상시험에서 전향적으로 기술한 이상반응을 나타낸 환자 비율
| | 이 약(3,092명) (%) | 타목시펜 (3,094명) (%) | 차이-비율 (odds-ratio) | 95 % 신뢰구간 |
| 안면홍조 | 1104(36) | 1264(41) | 0.80 | 0.73-0.89 |
| 근골격 질환 | 1100(36) | 911(29) | 1.32 | 1.19-1.47 |
| 피로/무력증 | 575(19) | 544(18) | 1.07 | 0.94-1.22 |
| 기분 장애 | 597(19) | 554(18) | 1.10 | 0.97-1.25 |
| 구역 및 구토 | 393(13) | 384(12) | 1.03 | 0.88-1.19 |
| 골절 | 315(10) | 209(7) | 1.57 | 1.30-1.88 |
| 척추, 관골, 손목 골절 | 133(4) | 91(3) | 1.48 | 1.13-1.95 |
| 손목/콜리스 골절 | 67(2) | 50(2) | | |
| 척추 골절 | 43(1) | 22(1) | | |
| 관골 골절 | 28(1) | 26(1) | | |
| 백내장 | 182(6) | 213(7) | 0.85 | 0.69-1.04 |
| 질 출혈 | 167(5) | 317(10) | 0.50 | 0.41-0.61 |
| 허혈성 심혈관 질환 | 127(4) | 104(3) | 1.23 | 0.95-1.60 |
| 협심증 | 71(2) | 51(2) | | |
| 심근경색 | 37(1) | 34(1) | | |
| 관상동맥질환 | 25(1) | 23(1) | | |
| 심근허혈증 | 22(0.7) | 14(0.5) | | |
| 질 분비 | 109(4) | 408(13) | 0.24 | 0.19-0.30 |
| 정맥성 혈전색전증 | 87(3) | 140(5) | 0.61 | 0.47-0.80 |
| 심부 정맥성 혈전색전증 | 48(2) | 74(2) | 0.64 | 0.45-0.93 |
| 허혈성 뇌혈관 사고 | 62(2) | 88(3) | 0.70 | 0.50-0.97 |
| 자궁내막암 | 4(0.2) | 13(0.6) | 0.31 | 0.10-0.94 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨구역 및 구토 | 393(13) | 384(12)
개념 임상 4 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘393(13)’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘384(12)’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘구역’ → 구역 및 구토 | 구역 및 구토 |
KCD R11.3 구토를 동반한 구역 · R11 구역 및 구토 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 구역 사건
- 구토 사건
- 393(13) 사건
- 384(12) 사건
- 일어남 · 보고됨허혈성 심혈관 질환 | 127(4) | 104(3)
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘허혈성 심혈관 질환’ | 심혈관계 질환 |
KCD I51.6 상세불명의 심혈관질환 · I99 순환계통의 기타 및 상세불명의 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
논리 구조만든 쪽 AI
이 약을 투여 받은 환자는 타목시펜 투여군에 비해 관절 질환(관절염, 관절증, 관절통 포함)이 증가하였다. 이 약 투여 환자는 타목시펜 투여군에 비해 모든 골절(특히 척추, 관골, 손목 골절)이 증가하였다(315[10 %] vs 209[7 %]). 이 약 투여군은 타목시펜 투여군과 비교했을 때 안면홍조, 질 출혈, 질 분비, 자궁내막암, 정맥 혈전색전 현상, 허혈성 뇌혈관 사고가 감소했다.
이 약 투여 환자(278[9 %])는 타목시펜 투여 환자(108[3.5 %])에 비해 고콜레스테롤혈증이 증가하였다.
허혈심혈관 질환
전체 6,186명의 환자에서 두 환자군에 대한 통계적으로 유의한 허혈심혈관 질환 이상반응의 차이는 없었다(이 약 투여 환자군에서 4 % 및 타목시펜 투여 환자군에서 3 %). 전체 환자군에서 협심증은 이 약 71/3,092(2.3 %)으로, 타목시펜 투여 환자군에서 51/3,094(1.6 %)으로 보고되었다. 심근경색은 이 약 투여 환자군에서 37/3,092(1.2 %)로, 타목시펜 투여 환자군에서 34/3,094(1.1 %)로 보고되었다.
허혈심질환의 병력이 있는 여성(전체 6,186명 중 465명, 7.5 %) 중, 허혈심혈관 질환 관련 이상반응은 이 약 투여 환자군에서 17 %로, 타목시펜을 투여 받은 환자군에서 10 %로 나타났다. 동일한 환자군에서, 협심증은 이 약 투여 환자군에서 25/216(11.6 %)로, 타목시펜 환자군에서 13/249(5.2 %)로 나타났으며, 심근경색은 이 약 투여 환자군에서 2/216(0.9 %)로, 타목시펜 투여 환자군에서 8/249(3.2 %)로 나타났다. 허혈심질환의 병력이 있는 환자에서 이 약의 치료는 유익성과 위험성을 고려해야 한다.
68개월 추적조사(median follow-up) 결과, 골절율은 이 약 투여군에서 22/1,000인·년(patient-years)으로, 타목시펜 투여군에서 15/1,000인·년(patient-years)으로 나타났다. 이 약 투여군에서 나타난 골절율은 동일 연령대의 폐경기 여성에서 보고된 비율과 유사하다. 골다공증 발생율은 이 약을 투여한 환자군에서 10.5 %로, 타목시펜을 투여한 환자군에서 7.3 %로 나타났다. 보조요법에 관한 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에서 나타난 골절율 및 골다공증 발생율이 타목시펜의 보호작용에 따른 결과인지, 이 약에 의한 영향인지, 혹은 두 가지 모두에 의한 영향인지는 밝혀지지 않았다.
3)총 3,536명의 환자를 대상으로 진행된 임상시험들에서 다음의 이상반응이 보고되었다.
AST, ALT, ALP, γ-GTP의 상승 등을 동반한 간기능장애, 황달이 나타날 수 있으므로 정기적인 간기능 검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
간질성폐렴이 나타날 수 있으므로 기침, 호흡곤란, 발열 등의 임상 증상을 충분히 관찰하고 이상반응이 나타나는 경우 흉부X선, 흉부CT 등의 검사를 실시한다. 간질성폐렴이 의심되는 경우 투여를 중지하고 부신피질호르몬 투여 등 적절한 처치를 한다.
심부정맥혈전증, 폐색전증 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 817명의 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 3.67 %(30명/817명)로 나타났으며, 보고된 주요한 이상반응은 구역(0.61 %, 5명/817명), 설사(0.49 %, 4명/817명), 복통(0.49 %, 4명/817명), 안면홍조(0.49 %, 4명/817명), 골격통(0.37 %, 3명/817명), 소화불량증(0.24 %, 2명/817명), 관절통(0.24 %, 2명/817명) 기침(0.24 %, 2명/817명) 질병의 진행(0.24 %, 2명/817명), 구갈(0.12 %, 1명/817명), 발열(0.1 2%, 1명/817명), 월경장애(0.12 %, 1명/817명), 탈모증(0.12 %, 1명/817명) 등의 순으로 나타났다. 이 중 예상하지 못한 이상반응은 월경장애, 탈모증으로 총 2건(0.24 %, 2명/817명) 이 보고되었다.