이 약의 안전성 집단은 두 개의 3상 위약 대조 임상 시험과 1 개의 3상 활성 대조군 임상 시험에 참여한 재발 이장성 다발성 경화증 환자 총 2,431명으로 구성되었다. 시험 D2301(FREEDOMS)은 2년간의 위약대조 임상시험으로 854명의 다발성 경화증 환자가 핀골리모드로 치료를 받았다(위약: 418명). 시험 D2309(FREEDOMS II)는 2년간의 위약 대조 임상시험으로 728명의 다발성 경화증 피험자가 핀골리모드를 투여 받았다. (위약: 355) 두 시험의 통합 분석 데이터에서 추천 용량인 0.5mg에서 나타난 가장 심각한 약물 이상반응은 감염, 황반 부종, 치료 초기에 나타난 일시적인 방실 차단이었다. 핀골리모드 0.5mg에서 가장 빈번하게 나타난 약물 이상반응(발현율 10% 이상)은 두통, 간 효소 증가, 설사, 기침, 인플루엔자, 부비동염과 등통이었다. 이 약 0.5mg에서 치료 중단을 야기한 1% 이상의 발현율을 보인 가장 빈번하게 보고된 약물 이상반응은 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가를 포함한다(2.2%).
시험 D2302(TRANSFORMS), 1년간의 인터페론베타-1a와의 대조 임상시험에서는 849명의 다발성 경화증 환자가 핀골리모드로 치료를 받았으며, 임상시험에서 나타난 이상반응은 시험 기간의 차이를 고려했을 때 전반적으로 위약 대조 임상 시험과 유사하였다.
약물 이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의하였다:
매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100); 드물게(≥1/10000, <1/1000); 매우 드물게(<1/10000)
| 이상반응 | 핀골리모드 0.5mg N=783 % | 위약 N=773 % | 핀골리모드 0.5mg 빈도 범위 |
| 감염과 기생충감염 | | | |
| 인플루엔자 | 11.4 | 8.4 | 매우 흔하게 |
| 부비동염 | 10.9 | 8.3 | 매우 흔하게 |
| 기관지염 | 8.2 | 4.5 | 흔하게 |
| 대상 포진 | 2.0 | 0.9 | 흔하게 |
| 어루러기 | 1.8 | 0.4 | 흔하게 |
| 폐렴 | 0.9 | 0.1 | 흔하지 않게 |
| 양성, 악성 및 미지의 종양 (낭종 및 용종 포함) | | | |
| 기저 세포암 | 1.8 | 0.6 | 흔하게 |
| 흑색종 | 0.1 | 0.3 | 흔하지 않게** |
| 편평세포암*** | 0.1 | 0.0 | 흔하지 않게 |
| 혈액과 림프계 이상 | | | |
| 림프구 감소증 | 6.8 | 0.3 | 흔하게 |
| 백혈구 감소증 | 2.2 | 0.1 | 흔하게 |
| 혈소판 감소증 | 0.5 | 0.0 | 흔하지 않게 |
| 신경계 이상 | | | |
| 두통 | 24.5 | 22.6 | 매우 흔하게 |
| 어지러움 | 8.8 | 8.4 | 흔하게 |
| 편두통 | 5.7 | 3.6 | 흔하게 |
| 발작 | 0.9 | 0.3 | 흔하지 않게 |
| 눈 이상 | | | |
| 시력 흐림 | 4.2 | 2.5 | 흔하게 |
| 황반 부종 | 0.5 | 0.4 | 흔하지 않게 |
| 심장 이상 | | | |
| 서맥 | 2.6 | 0.9 | 흔하게 |
| 혈관 이상 | | | |
| 고혈압 | 8.0 | 3.6 | 흔하게 |
| 호흡기, 가슴, 종격 이상 | | | |
| 기침 | 12.3 | 11.3 | 매우 흔하게 |
| 호흡곤란 | 9.1 | 7.0 | 흔하게 |
| 위장관계 이상 | | | |
| 설사 | 12.6 | 9.6 | 매우 흔하게 |
| 피부 및 피하조직 이상 | | | |
| 습진 | 2.7 | 1.9 | 흔하게 |
| 가려움 | 2.7 | 2.2 | 흔하게 |
| 근골격계 및 연결조직 이상 | | | |
| 등통 | 10.0 | 8.9 | 매우 흔하게 |
| 전신 이상과 투여부위 상태 | | | |
| 무력(증) | 1.9 | 0.8 | 흔하게 |
| 검사치 이상 | | | |
| 간 효소 증가 (ALT, GGT, AST 증가) | 15.2 | 4.1 | 매우 흔하게 |
| 혈중 중성지방 증가 | 2.0 | 0.9 | 흔하게 |
표 행 강조
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| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
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| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘호흡곤란’ | 호흡 곤란 |
KCD R06.0 호흡곤란 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
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- 일어남 · 보고됨습진
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘습진’ | 습진 |
KCD L30.9 상세불명의 피부염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨가려움
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘가려움’ | 가려움 |
KCD L29.9 상세불명의 가려움 · L29 가려움 · L28 만성 단순태선 및 가려움발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨무력(증)
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘무력증’ | 무력증 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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** 발현 빈도 및 위험분석은 모든 임상시험에서 핀골리모드0.5mg를 약 24,000명 이상의 환자들에게 투여했을 경우를 근거로 한 것임.
시판 후 사용
이 약의 시판 후 자발 보고와 문헌 사례에서 나타난 이상반응은 다음과 같다. 이 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로 빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않으므로 빈도는 ‘알려지지 않음’으로 분류하였다.
-양성, 악성 및 미지의 종양 (낭종 및 용종 포함) : 카포시육종, 편평세포암, 메르켈세포아종
-혈액과 림프계 이상: 말초 부종, 자가 면역성 용혈성빈혈
-면역계 이상 : 치료 시작 시 발진, 두드러기, 혈관 부종을 포함한 과민반응, 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)
-신경계 이상 : 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES), 치료 중단 이후 질환의 심한 악화 (‘1. 경고’ 항 참조)
-위장관계 이상 :
일어남 · 보고됨오심개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘오심’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
-근골격계 및 결합조직 이상 : 근육통, 관절통
-검사치 이상 :
일어남 · 보고됨체중 감소개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘체중 감소’ | 체중 감소 |
KCD R63.4 이상체중감소 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
선별된 약물 이상반응에 대한 설명
다발성 경화증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 핀골리모드 0.5mg군의 전반적인 감염의 발현율(65.1%)은 위약과 유사하였다. 그러나 기관지염, 대상 포진, 폐렴은 이 약 투여군에서 더 빈번하게 나타났다. 심각한 감염은 핀골리모드 0.5mg 군에서 1.6%의 비율로 나타난 것에 비해 위약군에서는 1.4% 비율로 나타났다.
다발성 경화증의 재발 치료를 위해 코르티코스테로이드를 장기간(5일 이상) 병용한 경우를 포함하여 치명적인 VZV 감염이 매우 드물게 보고되었다. 3상 임상 시험에서 코르티코스테로이드를 단기간(시험 계획서 당 5일 까지) 핀골리모드와 병용하는 것은 위약과 비교하여 전반적인 감염 발생률을 증가시키지 않았다.
치명적인 결과를 보인 다른 헤르페스 바이러스 감염이 매우 드물게 보고되었다. 그러나 이 약의 투여와의 연관성은 확립되지 않았다.
유두종, 이형성증, 사마귀 및 HPV와 연관된 암을 포함한 사람유두종바이러스(HPV) 감염이 이 약의 시판 후 사용에서 보고되었다 (‘1. 경고’ 항 참조).
바이러스(예. PML을 유발하는 JC 바이러스(JCV), 수막뇌염/수막염/뇌염을 유발하는 수두-대상포진 바이러스(VZV)와 단순포진 바이러스(HSV)), 진균(예. 크립토코쿠스 수막염을 유발하는 크립토코쿠스), 박테리아(예. 비정형마이코박테리아)로 인한 기회감염 사례가 시판 후 보고되었고 그 중 일부는 치명적이었다.
임상시험에서 황반 부종은 이 약 0.5mg 투여군에서 0.5%의 발병율을 보였으며 고용량인 1.25mg에서는 1.1%를 나타냈다.
다발성 경화증 대상 임상시험에서 대부분의 증례는 첫 투여 3~4개월 안에 나타났다. 몇몇 환자는 흐린 시야 또는 시력 저하를 나타냈으나, 다른 환자들은 무증상이고 정기적 안과 검사에서 진단되었다. 황반 부종은 일반적으로 약물 투여 중단 후 자발적으로 해소되고 개선되었다. 재투여 후 재발위험은 평가되지 않았다.
황반 부종의 발병율은 포도막염의 병력이 있는 다발성 경화증 환자에서 증가하였다(포도막염 병력이 있는 환자에서 약 20% 대 병력이 없는 환자에서 0.6%).
황반 부종 위험 증가와 관련된 질환인 당뇨병을 가진 다발성 경화증 환자에서 이 약을 연구하지 않았다. 당뇨병을 가진 신장 이식 환자에서 임상시험을 실시했을 때 이 약 2.5mg 및 5mg을 투여한 환자에서 황반 부종의 발병율이 2배 증가하였다.
이 약 투여 개시 시 심박동수가 일시적으로 감소하였으며 이는 방실 전도 지연과 관련이 있는 것으로 보인다.
다발성 경화증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 최초 투여 후 심박수의 감소가 평균 최대를 나타내는 시간은 투여 후 4~5 시간째였으며, 평균 심박수의 감소는 맥박으로 측정했을 때 핀골리모드 0.5mg 투여군에서 분당 8회였다. 두 번째 투여 시 약간의 추가 감소가 있을 수 있다. 1분 당 40회 미만의 심박수가 핀골리모드 0.5mg 투여군에서 드물게 관찰되었다. 심박수는 반복적인 투여 1개월 안에 베이스라인으로 돌아왔다.
다발성 경화증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 투여 개시 후 1도 방실 차단 (심전도에서 연장된 PR 간격)은 이 약 0.5mg 투여군에서 4.7%, 인터페론베타-1a 투여군에서 2.8%, 위약 투여군에서 1.6%의 발현율을 보였다. 2도의 방실 차단은 이 약 0.5mg 투여군에서 0.2%미만의 발현율을 보였다.
이 약의 시판 후 사용 중, 첫 투여 후 6시간의 관찰 기간 동안 일시적이고 저절로 해소된 완전 방실 차단이 발생한 단독 사례들이 보고되었다. 환자들은 저절로 회복되었다.
임상 시험과 시판 후 사용 중에 관찰된 전도 이상은 전형적으로 일시적이고 무증상적이었으며, 투여 후 24시간 이내에 해소되었다. 비록 많은 환자들이 의학적 치료를 필요로 하지 않았으나, 임상 시험 중에 이 약 0.5mg 투여 환자 한 명은 무증상적 2도 Mobitz I 방실 차단에 대해 이소프레날린을 투여 받았다.
이 약의 시판 후 사용 중, 일시적인 심장 무수축과 예상하지 못한 사망을 포함하여, 이상반응이 지연 발현된 단독 사례들이 첫 투여 후 24시간 이내에 발생하였다. 이러한 사례는 환자의 병용 투여 약물 및/또는 선재성 질환이 교란 요인으로 작용하였으며, 이 약과의 연관성은 명확하지 않다.
다발성 경화증 환자 대상 임상시험에서 이 약 0.5mg 투여 시, 치료 시작 약 한 달 후 평균 동맥압이 대체로 약 1 mmHg 상승하였고, 이는 치료기간 동안 유지되었다. 고혈압의 발현율은 이 약 0.5mg 투여군에서 6.5%, 위약군에서 3.3%로 나타났다.
간 효소 증가(대부분의 경우 알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승)가 이 약을 투여 받은 다발성 경화증 환자에서 보고되었다. 임상시험에서 이 약 0.5mg 투여 시, 무증상적 간 아미노전이효소의 혈청 수치 상승이 각각 ≥3x ULN과 ≥5x ULN에 대해 8.0% 및 1.8%로 나타났으며, 위약 투여군은 각각 1.9%, 0.9%로 나타났다. 상승의 대부분은 6-9개월 안에 나타났다. ALT 수치는 이 약 투여 중단 후 약 2개월 안에 정상으로 돌아왔다. ALT 상승 ≥5x ULN을 경험하였으나 치료를 지속한 몇몇 환자에서 상승은 약 5개월 안에 정상으로 돌아왔다.
1초의 강제호기(FEV1)와 폐 일산화탄소의 확산능(DLCO) 값의 경미한 용량 의존적 감소가 이 약 투여 후 1개월째에 나타났으며 안정적으로 지속되었다. 24개월째 FEV1의 베이스라인으로부터의 감소는 핀골리모드 0.5mg 투여군에서 2.7%, 위약 투여군에서 1.2%로 나타났으며, 치료 중단 후 이 차이는 해소되었다. 24개월 째 DLCO의 감소는 핀골리모드 0.5mg 투여군에서 3.3%, 위약 투여군에서 2.7%로 나타났다.
임상시험 및 시판 후 경험에서 이 약의 사용 시에 뇌전증중첩증을 포함한 발작의 사례들이 보고되었다. 이 사례들이 다발성 경화증에서 자체로 인한 것인지, 이 약이 관련된 것인지, 아니면 두 가지 모두 관련된 것인지는 알려지지 않았다.
3상 임상시험 중 고용량의 핀골리모드 (1.25 또는 5.0mg)를 투여한 환자에서 허혈성과 출혈성 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 후방 가역적 뇌병증을 포함한 혈관 사례가 드물게 나타났다. 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)-유사 사건과 같은 비정형 신경계장애도 보고되었다. 임상시험 및 시판 후 경험에서 0.5mg을 투여한 환자에서 핀골리모드 투여와 관련하여 후방 가역적 뇌병증 사례가 드물게 나타났고, 허혈성과 출혈성 뇌졸중 사례도 0.5mg 투여시 보고되었으나, 인과 관계는 확립되지 않았다.
임상 시험 및 시판 후 조사에서 림프종의 사례가 보고되었다. 보고된 사례는 사실상 불균질하고, 주로 비호지킨 림프종이며, B-cell 및 T-cell 림프종을 포함한다. 피부 T-cell 림프종(균상식육종)의 사례가 관찰되었다.
치명적인 EBV(Epstein-Barr virus) 양성 B-세포 림프종 1건을 포함하여 3건의 림프종이 다발성 경화증 임상시험에서 권고용량인 0.5mg 또는 그 이상의 용량에 노출된 4,000 patients 이상(약 10,000 patient-year 당)에서 보고되었다.
10,000 patient-year 당 3건의 발병률은 일반 집단에서의 참고 발병률인 10,000 patient-year 당 1.9건과 비교된다.
10)혈구탐식증후군(HPS; Hemophagocytic Syndrome)
혈구탐식증후군은 감염, 면역억제, 다양한 자가면역질환과 관련된 드문 질환으로서 이 약으로 치료를 받던 중 감염이 발생한 환자에게서 치명적인 결과를 초래한 혈구탐식증후군 사례가 매우 드물게 보고되었다.
국내에서 3년 2개월 동안 등록된 83명을 대상으로 실시한 시판 후 임상시험 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 31.33%(26/83명, 총 51건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| | 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 3.61%(3/83명, 3건) |
| 흔하게 (1~10% 미만) | 혈액 및 림프계 장애 | 백혈구 감소증 |
| 생식계 및 유방 장애 | 발기 기능 장애 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨발기 기능 장애
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발기 기능 장애’ | 발기 장애 |
KCD N48.4 기질적 원인에 의한 발기부전 · F52.2 생식기반응의 부전 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
또한, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| | 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 4.82%(4/83명, 4건) |
| 흔하게 (1~10% 미만) | 각종 위장관 장애 | 변비 |
| 생식계 및 유방 장애 | 발기 기능 장애, 전립선염 |
| 혈액 및 림프계 장애 | 빈혈 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨빈혈
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘빈혈’ | 빈혈 |
KCD D64.9 상세불명의 빈혈 · D64 기타 빈혈 · D64.8 기타 명시된 빈혈 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI