2건의 임상시험(NO25026-치료 받은 적이 없는 BRAF V600 변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(N=675), NP22657- 적어도 하나의 이전 전신요법에 실패한 BRAF V600 변이-양성 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 2상 임상시험(N=132))에서 약물이상반응이 확인되었다.
3상 임상시험(NO25026)에서 환자는 매일 2회 이 약 960mg을 경구투여 받는 군과 매 3주 다카르바진 1000mg/m2을 정맥투여하는 군으로 무작위배정되었다. 이 약군의 치료기간 중앙값은 6.6개월, 다카르바진 투여군의 치료기간 중앙값은 0.8개월이었다. 2상 임상시험(NP22657)에서 환자는 매일 2회 이 약 960mg을 투여받았으며, 치료기간 중앙값은 5.7개월이었다.
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔히 발생한 약물이상반응(ADR ≥30%)은 관절통, 피로, 발진, 광과민성 반응, 탈모, 오심, 설사, 두통, 가려움증, 구토, 피부유두종, 각화과다증 이었다. 가장 흔히 발생한 3등급 약물이상반응(ADR≥5%)은 피부편평세포암, 각질가시세포종, 발진, 관절통, GGT 증가, 반점구진발진, 기저세포암이었다. 두 임상시험 모두에서 4등급 약물이상반응의 발생율은 ≤ 4% 이었다. 3상 임상시험(NO25026)에서 약물 투여의 영구적인 중단으로 이어진 이상사례의 발생율은 7% 이었으며, 2상 임상시험(NP22657)에서 약물 투여의 영구중단으로 이어진 이상사례 발생율은 3%이었다.
절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 발생한 약물이상반응을 아래 표에 요약하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열하였고, 각 약물이상반응에 대한 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다.
표1. 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 발생한 약물이상반응* 요약
| 약물이상반응 | 치료받은 적이 없는 환자 | 최소 하나 이상의 이전 전신요법에 실패한 환자 |
| n=336 | n=132 |
| 모든 등급 (%) | 3등급 (%) | 모든 등급 (%) | 3등급 (%) |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진 | 43 | 9 | 55 | 8 |
| 광과민성반응 | 40 | 4 | 54 | 4 |
| 탈모 | 48 | <1 | 40 | - |
| 가려움증 | 26 | 1 | 33 | 2 |
| 각화과다증 | 29 | 2 | 31 | - |
| 반점구진발진 | 10 | 3 | 21 | 6 |
| 광선각화증 | 13 | - | 20 | - |
| 피부건조 | 24 | - | 21 | - |
| 홍반 | 18 | - | 11 | - |
| 손-발바닥 홍반성감각이상증후군 | 10 | <1 | 11 | 2 |
| 모공각화증 | 10 | <1 | 10 | - |
| 구진성 발진 | 5 | <1 | 2 | - |
| 지방층염 | <1 | - | 2 | - |
| 결절성 홍반 | 2 | <1 | 3 | - |
| 스티븐스-존슨 증후군 | <1 | <1 | - | - |
| 독성 표피괴사용해 | <1 | <1 | - | - |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통 | 56 | 6 | 70 | 9 |
| 근육통 | 15 | 1 | 27 | 2 |
| 팔다리 통증 | 23 | <1 | 11 | - |
| 근골격 통증 | 13 | <1 | 12 | - |
| 허리통증 | 16 | <1 | 13 | <1 |
| 관절염 | 4 | <1 | 11 | 2 |
| 듀프트렌 구축증 | <1 | <1 | <1 | - |
| 전신 및 투여부위 이상 |
| 피로 | 47 | 3 | 60 | 4 |
| 말초부종 | 15 | <1 | 27 | - |
| 발열 | 22 | <1 | 20 | 2 |
| 무력증 | 15 | <1 | 2 | - |
| 위장관계 이상 |
| 오심 | 39 | 2 | 45 | 3 |
| 설사 | 37 | 2 | 32 | <1 |
| 구토 | 22 | 2 | 33 | 2 |
| 변비 | 16 | <1 | 18 | - |
| 신경계 이상 |
| 두통 | 34 | 2 | 31 | <1 |
| 미각이상 | 16 | - | 11 | - |
| 말초신경병증 | 4 | - | 11 | <1 |
| 어지러움 | 12 | <1 | 10 | - |
| 7차신경마비 | <1 | - | 3 | <1 |
| 양성, 악성, 구분되지 않는 신생물 (낭, 폴립 포함) |
| 피부유두종 | 29 | <1 | 33 | - |
| 피부편평세포암 (SCC)# | 20 | 20 | 26 | 26 |
| 각질가시세포종 | 11 | 11 | 5 | 5 |
| 지루성각화증 | 14 | <1 | 15 | - |
| 기저세포암 | 3 | 3 | 8 | 8 |
| 심장 이상 |
| 심실재분극 간격(QT interval) 연장 | 4 | - | 3 | - |
| 눈 이상 |
| 망막혈관폐색 | - | - | <1 | <1 |
| 포도막염 | 3 | <1 | 5 | - |
| 홍채섬모체염 | <1 | - | 2 | - |
| 조사 |
| GGT 증가§§ | 7 | 4 | 17 | 7 |
| ALT 증가 | 8 | 2 | 9 | 4 |
| 알칼리인산분해효소 증가 | 10 | 3 | 11 | 3 |
| 빌리루빈 증가§§§ | 9 | 1 | 8 | 2 |
| AST 증가 | 7 | <1 | 8 | <1 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕감퇴 | 23 | 1 | 23 | - |
| 체중감소 | 10 | 1 | 11 | <1 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 이상 |
| 기침 | 15 | - | 17 | - |
| 혈관계 이상 |
| 혈관염 | 1 | <1 | 2 | - |
| 상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증 |
| 일광화상 | 17 | <1 | 17 | - |
| 감염 |
| 모낭염 | 8 | <1 | 11 | <1 |
표 행 강조
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| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘체중 감소’ | 체중 감소 |
KCD R63.4 이상체중감소 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
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개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘종격동 이상’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히body_site 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
*약물이상반응은 MedDRA에 따라 보고하고, 독성평가를 위해 NCI-CTCAE v 4.0 (NCI common toxicity criteria)에 따라 등급을 분류하였다.
#모든 피부편평세포암이 시험연구자에게 내려진 지시에 따라 3등급으로 보고되었다. 용량조절이나 일시중단은 필요하지 않았다.
§§BRAF V600 변이-양성 수술 불가능 또는 stage IV 흑색종이 있는 성인 환자에서 4등급 GGT 증가가 보고되었다.(치료받은 적이 없는 환자에서 1% 미만, 최소 하나 이상의 이전 전신요법에 실패한 환자에서 4%)
§§§4등급 빌리루빈 증가가 치료받은 적이 없는 환자에서 보고되었다.(<1%)
•임상시험에서 확인된 특정 이상반응에 대한 기술
①피부편평세포암(cuSCC): 이 약을 투여 받은 환자에서 피부편평세포암이 보고되었다. 이 약 투여군에서 cuSCC 발생율은 약 20%였다. 독립적 피부병리학 실험실 검사에서 평가된 병변의 대부분은 SCC-각질가시세포종 아형 또는 혼합형-각질가시세포종으로 분류되었다(52%). 기타로 분류된 병변(43%)은 양성 피부병변 (보통사마귀, 광선 각화증, 양성 각화증, 낭/양성 낭 등)이었다. cuSCC는 보통 치료 주기 초반에 발생하였다. cuSCC가 발현한 환자에서 발병까지의 기간(중간값)은 7.1-8.1 주 였다. cuSCC를 경험한 환자의 약 33%는 1회 이상, 6주(중간값) 간격으로 발생하였다. cuSCC는 대부분 단순 절제로 처치하였으며, 용량 조정 없이 치료를 지속하였다.
②새로운 원발성 흑색종: 임상시험에서, 새로운 원발성 흑색종이 보고되었다. 절제로 처치하였으며, 용량 조정 없이 치료를 지속하였다. 피부 병변에 대한 모니터링이 필요하다.
③과민반응: 아나필락시스를 포함하는 중대한 과민반응이 이 약과 연관된 것으로 보고되었다. 중증 과민반응은 스티븐슨-존슨 증후군, 전신 발진, 홍반, 저혈압이 포함될 수 있다. 중증 과민반응이 나타난 경우에는 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다.
④피부반응: 임상시험 중 이 약을 투여 받은 환자에서 중증 피부반응이 보고되었으며, 드문 경우의 스티븐슨-존슨 증후군 및 독성 표피괴사용해가 포함되었다. 중증 피부반응이 나타난 경우에는, 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다.
⑤QT연장: 이 약을 1회 960mg 1일 2회로 투여 받은 132명 피험자를 대상으로 한 2상 임상시험 (NP22657) QT-하위연구의 심전도 데이터 분석 결과, 노출-의존성 QTc 연장이 나타났다. 치료 시작후 처음 한 달 이상 평균 QTc 영향이 12-15ms 범위로 안정하였고, 6개월 이내에 90명의 피험자에서 QTc 연장 최고평균이 15.1ms(95% 상위 신뢰구간: 17.7ms)로 관찰되었다. 피험자 2명(1.5%)은 치료-신생 QTc 절대값이 500ms를 초과하였고 (CTC 3등급), 피험자 1명(0.8%)은 치료시작 시점부터의 QTc 변화치가 60ms를 초과하였다.
⑥3상 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 피험자 336명 중 94명(28%)이 65세 이상이었다. 고령환자(65세 이상)에서는 cuSCC, 식욕감퇴, 심장이상을 포함하는 이상반응 발생이 증가할 수 있다.
⑦임상시험 중 남성보다 여성에서 더욱 빈번하게 발생한 3등급 이상반응은 발진, 관절통, 광과민성이었다.
절제불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 기저치에서 3 또는 4 등급 실험실 간수치 이상까지 변화를 경험한 환자의 비율을 아래 표에 정리하였다.
표2. 기저치로부터 3/4등급 간효소 이상까지 변화
| | 기저치로부터 3/4등급 간효소 이상까지 변화 |
| 변수 | 이 약(%) | 다카르바진(%) |
| GGT | 11.5 | 8.6 |
| AST | 0.9 | 0.4 |
| ALT* | 2.8 | 1.9 |
| 알칼리인산분해효소* | 2.9 | 0.4 |
| 빌리루빈* | 1.9 | - |
*ALT, 알칼리인산분해효소, 빌리루빈의 경우, 4등급까지 변화된 환자는 없었다
3상 임상시험에서, 기저치에서 크레아티닌 변화를 아래 표에 정리하였다.
표3. 기저치로부터 크레아티닌 변화
| | 이 약(%) | 다카르바진(%) |
| 기저치로부터 1등급 이상 변화 (모든 등급) | 27.9 | 6.1 |
| 기저치로부터 3등급 이상 까지 1등급 이상 변화 | 1.2 | 1.1 |
| 3등급까지 | 0.3 | 0.4 |
| 4등급까지 | 0.9 | 0.8 |
•급성 신손상: 임상시험 및 시판 후 조사에서 이 약과 관련하여 크레아티닌 상승에서부터 급성 간질성 신장염 및 급성 세뇨관 괴사 등의 신 독성의 사례가 보고되었으며, 일부는 탈수 상태에서 관찰되었다. 혈청 크레아티닌 상승은 대부분 경증(>1-1.5x ULN) 에서 중등도(>1.5-3x ULN) 였으며, 가역적인 것으로 관찰되었다.
표4. 3상 임상시험에서 보고된 급성 신손상 사례
| | 이 약(%) | 다카르바진(%) |
| 급성 신손상* | 10.0 | 1.4 |
| 탈수 증상과 연관 있는 급성 신손상 | 5.5 | 1.0 |
| 급성 신손상으로 인한 용량 조절 | 2.1 | 0 |
약에 노출된 전체 환자 대비 사례로 백분율이 표시되었다.
*급성 신손상, 신장애 및 급성 신손상과 일치하는 실험실적 수치변화를 포함한다.
자발적 보고 및 문헌에 근거하여 다음과 같은 약물이상반응이 이 약의 시판 후 경험에서 확인되었다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열하였고, 각 약물이상반응에 대한 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000)로 구분하였다.
표5. 시판 후 보고된 약물이상반응
| 기관계 분류(SOC) | 이 약(%) | 빈도 |
| 간담도계 이상 간손상 | <1 | 흔하지 않음 |
| 혈액 및 림프계 이상 호중구 감소증 혈소판 감소증 | <1 <10 | 흔하지 않음 흔함 |
| 양성, 악성, 불특정 신생물 (낭 및 폴립 포함) 만성 골수성 단구백혈병(CMML)* 췌장선암# | | 빈도 알려지지 않음 빈도 알려지지 않음 |
| 피부 및 피하조직 이상 호산구증가증과 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS) | | 빈도 알려지지 않음 |
| 상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증 방사선손상^ | | 빈도 알려지지 않음 |
| 위장관계 이상 췌장염 | <1 | 흔하지 않음 |
| 신장 및 비뇨기계 이상 급성 신손상 | | 빈도 알려지지 않음 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 듀프트렌 구축증 발바닥 근막 섬유종증 | | 빈도 알려지지 않음 빈도 알려지지 않음 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨혈소판 감소증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘혈소판감소증’ | 혈소판 감소증 |
KCD D69.6 상세불명의 혈소판감소증 · D69.3 특발성 혈소판감소성 자반 · D69.4 기타 원발성 혈소판감소증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨신장 및 비뇨기계 이상 급성 신손상
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘신장’ | 신장 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘비뇨기계 이상 급성 신손상’ → 급성 신손상 | 급성 신부전 |
KCD N17.9 상세불명의 급성 신부전 · N17 급성 신부전 · N17.8 기타 급성 신부전 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘급성’ course = acute · 속성 Clinical course = Sudden onset AND/OR short duration
424124008
|
논리 구조만든 쪽 코드
*이전부터 존재하던 n-ras 변이를 동반한 만성 골수성 단구백혈병의 진행
#이전부터 존재하던 k-ras 변이를 동반한 췌장선암
^회상 현상, 방사선피부손상, 방사선폐렴, 방사선식도염, 방사선직장염, 방사선간염, 방사선방광염, 방사선괴사 등을 포함한다.
해외 시판 후 다음과 같은 간수치 이상이 보고되었다: ALT 수치가 ULN(정상치 상한)의 5배 이상 상승, ALP 수치가 ULN의 2배 이상 상승, 빌리루빈 농도가 ULN의 2배 이상 상승 동시에 ALT 수치가 ULN의 3 배 이상 상승.
해외 시판 후 크레아티닌 수치 상승이 보고되었다.