임상시험이 광범위하게 다양한 상태에서 진행되었기 때문에, 임상시험 중에 관찰된 이상사례의 비율이 다른 의약품에 대한 임상 시험에서의 이상사례 비율과 직접적으로 비교될 수는 없으며, 또한 실제 임상 진료 중 관찰되는 이상사례의 비율을 나타내지도 않는다.
임상시험에서 이 약을 투여하여 보고된 가장 중대한 이상사례는 아나필락시스 반응과 알러지 반응이었다. 임상시험에서 보고된 대부분의 이상사례는 질환 관련 반응이거나 시험약과 관련이 없는 반응이었다. 임상시험 중에 나타난 가장 흔한 이상사례는 주입 반응으로 그 발생 빈도는 이 약을 계속 투여함에 따라 감소되었으며, 중증도 면에서 대부분 경증 내지 중등도로 분류되었다. 치료가 필요한 대부분의 주입 반응은 주입 속도를 줄이고, 일시적으로 주입을 중단하고/거나 해열제 및/또는 항히스타민제를 추가로 투여함으로써 개선되었다.
6~43세의 MPS I형 환자 45명을 대상으로 한 26주간의 이중맹검, 위약대조 임상시험(시험 1)이 실시되었다. 이 시험의 대상 환자는 성별이(남성 : 22명, 여성 : 23명) 고르게 분포되었으며, 전체 환자 45명 중 1명은 헐러증후군, 37명은 헐러-쉬에, 나머지 7명은 쉬에 증상의 환자로서 임상적으로 분류되었다. 환자들은 이 약을 체중 당 0.58mg 씩 1주일에 1회 또는 위약을 26주간 투여받았다. 모든 환자에게 주입 전 해열제 및 항히스타민제 처치를 하였으며, 이 약을 투여받은 환자 32%(7/22)에서 주입 반응이 발생하였다. 투여 군과 상관없이 가장 흔히 보고된 주입 반응은 홍조, 발열, 두통, 발진이었으며, 홍조는 이 약을 투여한 환자 중 5명(23%)에게서 나타났다. 다른 반응들은 더 드물게 나타났다. 드물게 나타나는 주입반응으로는 혈관부종(얼굴 부종 포함), 저혈압, 감각이상, 열감, 다한증, 빈맥, 구토, 등통, 기침이 있었다. 다른 보고된 이상사례로는 기관지경련, 호흡곤란, 두드러기, 가려움증이 있었다.
다음의 표3은 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 적어도 2명 이상에서 발생한 이상사례와 임상검사치 이상들이다.
표3. 26주간 진행된 위약 대조시험 1에서 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 적어도 2명 이상에서 발생한 이상사례 요약(환자수(%))
*이상사례는 MedDRA System의 용어 기준에 따라 분류, 정리되었다.
| 이상사례 | 이 약 투여군(22명) 환자수(%) | 위약 투여군(23명) 환자수(%) |
| 혈액 및 림프계 장애 저혈소판증 | 2(9) | 0 |
| 안과 장애 각막혼탁 | 2(9) | 0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 흉통 얼굴 부종 중력 부종(gravitational edema) 주사 부위 통증 주사 부위 반응 | 2(9) 2(9) 2(9) 2(9) 4(18) | 0 0 0 0 2(9) |
| 간 및 담도계 장애 고빌리루빈혈증 | 2(9) | 0 |
| 감염 및 침습 농양 상기도감염 | 2(9) 7(32) | 0 4(17) |
| 신경계 장애 과다반사 감각이상 | 3(14) 3(14) | 0 1(4) |
| 피부 및 피하조직 장애 발진 | 8(36) | 5(22) |
| 혈관계 이상 저혈압 정맥 투여의 어려움 (poor venous access) | 2(9) 3(14) | 0 0 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨혈액 및 림프계 장애 저혈소판증 | 2(9)
개념 임상 2 · 연결 1
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개념 임상 1 · 연결 0
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개념 임상 2 · 연결 1
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위약-대조 시험(시험1)을 마친 45명의 환자는 모두 52주간의 공개, 비대조 시험(open-label, uncontrolled extension)(시험2)을 통해 이 약의 치료를 계속하였다. 환자 모두 이 약을 체중 당 0.58mg/kg으로 1주일에 1회씩 최대 182주까지 투여받았다. 시험2에서 보고된 가장 중대한 이상사례는 아나필락시스 반응과 알러지 반응이었다. 치료가 필요한 가장 흔한 이상사례는 주입 반응으로 이 약을 투여받은 환자의 49%(22/45)에서 발생했다. 가장 흔히 보고된 주입 반응은 발진(13%), 홍조(11%), 발열(11%), 두통(9%), 복부의 통증 또는 불편감(9%), 주사부위 반응(9%)이었다. 빈도가 낮았던 주입 반응은 구역(7%), 설사(7%), 열감·냉감(7%), 구토(4%), 가려움증(4%), 관절통(4%) 및 두드러기 (4%)였다. 추가적으로 흔한 이상사례에는 등통 및 근골격계 통증이 포함되었다.
6개월~5세(환자 모집시) MPS I 환자 20명을 대상으로 한 52주간의 공개, 비대조 시험(시험3)에서, 전체 환자 20명 중 16명은 헐러증후군, 4명은 헐러-쉬에 증상을 가지고 있었다. 환자 모두 이 약을 0.58mg/kg 용량으로 1주일에 1회씩 26주 동안 및 최대 52주까지 투여받았다. 모든 환자는 이 약 주입 전 해열제 및 항히스타민제 처치를 받았다. (관련성과 상관없이) 시험3에서 가장 흔히 보고된 중대한 이상사례는 중이염(20%)과 이 약의 주입용 정맥카테타 삽입(15%)이었다.
주입 반응의 특성이나 중증도는 시험 1, 2에서의 증상이 덜 심한 성인 환자와 시험 3에서의 증상이 더 심한 소아 환자 사이에서 유사성을 보였다. 시험3에서 가장 흔히 보고된 이상사례는 주입 반응으로 이 약을 투여받은 환자의 35%(7/20)에서 나타났으며, 이에는 발열(30%), 오한(20%), 혈압 상승(10%), 빈맥(10%), 산소포화도 감소(10%)가 포함되었다. 5% 이상의 환자에게서 나타난 다른 주입 반응은 창백, 떨림, 호흡곤란, 쌕쌕거림, 비빔소리(폐), 가려움, 발진이었다.
라로니다제 투여에 따른 전반적인 주입 부위 반응은 매우 흔하다. 임상 시험 및 시판 후 경험 동안, 주입/주사 부위 반응에는 다음이 포함되었다: 혈관 외 유출, 종창, 통증, 홍반, 부종, 불편감, 두드러기, 창백, 반점 및 열감
임상 시험에서 이 약을 투여했던 102명 중 99명의 환자(97%)가 이 약에 대한 IgG 항체를 형성했다. 대부분의 환자에서 항-약물 항체(Anti-drug antibodies, ADA) 양성반응은 이 약의 치료를 시작한 후 3개월 이내에 나타났으며, 일반적으로 시간이 지남에 따라 감소했다. 중증도가 더 높은 MPS I 환자들에게서 더 높은 항-약물 항체 역가가 관찰되었다. 지속적으로 높은 항-약물 항체 역가를 보이는 환자들은 소변 내 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan, GAG) 감소가 적은 경향이 있었다. 임상적으로 상태가 악화된 환자의 경우, 소변 글리코사미노글리칸, 항-약물 항체, 및 중화 항체를 평가하는 것을 고려한다. 전체적으로 소수의 환자들만이 IgE 항체 양성 반응을 보였다. IgE 항체의 형성은 과민 반응이나 아나필락시스 반응과 관련이 있을 수 있다. 이 약을 무력화시키는 가능성을 가진 이 약의 항체에 대한 임상적인 유의성은 알려진 바 없다. 세포 섭취의 항체 중화에 대한 가능성은 평가된 바 없다.
이 약 특이 IgG 결합 항체에 대한 ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay)를 사용하여 이 약에 대한 항체에 양성반응을 나타낸 환자들의 비율은, 역가로써는 57명, μL 당 흡광도 유닛으로써 42명이 보고되었으며, 이는 RIP(radio-immunoprecipitation)로 확인되었다. 역가 유닛 및 OD/μL 유닛에서 이 약 항체 농도의 관련성은 확립된 바 없다.
시험 1 및 시험 2에서 중증의 주입 반응을 나타내었던 9명의 환자들을 대상으로 이 약 특이 IgE 항체 및 보체 활성에 대한 시험을 실시하였다. IgE에 대한 시험은 ELISA로, 보체 활성에 대한 시험은 퀴델 효소 면역분석법(Quidel Enzyme Immunoassay)으로 실시되었다. 환자 9명 중 한명의 환자에게서 두드러기 및 기도 폐색 증상을 보이는 아나필락시스 반응이 나타났으며, 이 약 특이 IgE 결합 항체 및 보체 활성 모두에 양성반응이 나타났다. 5세 이하 환자를 대상으로 한 공개 임상 시험(시험3)에서는 IgE에 양성을 나타낸 환자는 없었다.
그 밖에 다른 알러지 반응도 이 약을 투여받은 환자에게서 관찰되었다.
시판 후에, 환자의 약 1%에서 중대하거나 중증의 주입 알러지 반응이 나타났으며, IgE에 양성을 나타내었다. 이 IgE 양성 환자 중 일부는 치료를 중단하였으나, 다른 일부는 재투여에 성공하였다. IgE 항체의 임상적 유의성은 확립된 바 없다.
모든 치료 단백질과 마찬가지로, 면역원성에 대한 잠재성은 존재한다. 항체 형성의 발생률은 분석의 민감도와 특이도에 상당히 영향을 받는다. 또한, (중화 항체를 포함하여) 분석 시 관찰된 항체 양성률은 시료의 취급, 시료 채취의 시간, 병용 약물, 기저 질환 등등의 여러 요인에 영향을 받는다. 이러한 이유로, 다른 약물에 대한 항체의 발생률과 이 약에 대한 항체의 발생률을 비교하는 것은 잘못된 것이다.
다음의 이상사례들은 이 약의 허가 이후 사용 중 확인된 것이다. 이들 이상사례들은 불확실한 규모의 인구에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 신뢰할만한 발생빈도를 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 규명하는 것이 항상 가능하지는 않다.
임상 시험에서 보고된 주입 반응 외에도 이 약을 시판 후 사용하는 동안 환자에게서 다음과 같은 주입 반응이 보고되었다: 기침, 호흡곤란, 산소 포화도 감소/저산소증, 빈호흡, 청색증, 호흡 부전, 약물 특이적 항체, 중화 항체, 과민증, 서맥, 안면 부종 및 후두 부종과 같은 혈관 부종의 양상, 창백, 피로, 말초부종, 홍반, 지각 이상, 열감 및 한랭감
이 약과 관련한 시판후 조사에서, 중증이면서 중대한 주입 반응이 보고되었고, 이 중 몇몇 반응은 아나필락시스 쇼크와 후두부종을 포함하는 생명을 위협하는 반응이었다. 이 약 치료와 함께 시판 후에 (관련성과 상관없이) 사망으로 이어진 이상사례에 심폐정지, 호흡부전, 심장부전, 폐렴이 포함되었다. 이러한 반응은 중대한 잠재 질환을 가진 MPS I형 환자에서 보고되었다.
이 약을 투여한 환자에게서 나타난 혈관 밖 유출에 대한 보고가 소수 있었다. 혈관 밖 유출과 관련한 조직 괴사에 대하여 보고된 바는 없었다.