임상 시험이 폭넓고 다양한 상태에서 시행되기 때문에, 한 제품의 임상 시험에서 관찰되는 이상사례 발생률이 직접적으로 다른 제품의 임상 시험에서의 발생률과 비교될 수는 없으며, 또한 실제에서 나타나는 발생률을 반영할 수 없다.
아래의 중대한 이상사례가 허가사항에 반영되어 있다.
•아나필락시스 반응을 포함하는 과민반응(1. 경고 항 참고)
임상시험에서, 이 약 투여 후 가장 흔한 이상사례(>10%)은 과민반응이었으며, 발진, 두드러기, 소양증, 홍조, 발열 및 두통을 포함하였다. 의학적 처치를 요하는 대부분의 과민반응은 주입 속도를 낮추거나, 주입을 일시적으로 중지하거나, 주입하는 동안 또는 주입하기 전 항히스타민제 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 다른 약물을 투여하거나 투여하지 않음으로써 개선되었다.
임상시험에서, 이 약 투여 후 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상사례는 저산소증 에피소드였다. 위약을 투여 받은 환자에서는 발생하지 않았으나, 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 다른 주목할 만한 중대한 이상사례로는 다음 각 1례가 있었다. : 심장 부정맥, 폐색전증, 청색증, 호흡부전, 감염 및 관절통.
5세 이상 환자에서의 임상시험
5-31세의 헌터증후군 남자 환자 96명을 대상으로, 이 약에 대한 53주, 이중맹검, 위약대조 임상시험이 실시되었다. 96명의 환자 중, 83%는 백인, 비-히스패닉이었다. 환자들은 3개 군으로 각각 32명씩 무작위 배정되었으며, 이 약을 주 1회 0.5mg/kg 용량, 격주 1회 0.5mg/kg 용량 또는 위약을 투여 받았다.
과민반응은 이 약을 주 1회 투여 받은 환자의 69% (32명 중 22명)에서 보고되었다.
표 1은 이 약을 주 1회, 0.5mg/kg 용량으로 투여 받은 피험자의 9% 이상(3명 이상)에서 발생하였으며, 위약군보다 더 많이 발생한 이상사례를 요약하였다.
표 1: 위약대조 임상시험 중, 이 약을 주 1회, 0.5mg/kg 용량으로 투여 받은 환자의 9% 이상에서 발생하였으며, 위약군보다 더 많이 발생한 이상사례 (5세 이상)
| 기관계 이상사례 | 이 약 0.5mg/kg 주 1회 (32명) % | 위약 (32명) % |
| 소화기계 이상 설사 | 3 (9%) | 1 (3%) |
| 근골격 및 연조직계 이상 근골격계 통증 | 4 (13%) | 1 (3%) |
| 신경계 이상 두통 | 9 (28%) | 8 (25%) |
| 호흡기계, 흉부 및 종격 이상 기침 | 3 (9%) | 1 (3%) |
| 피부 및 피하조직계 이상 소양증 두드러기 | 8 (25%) 5 (16%) | 3 (9%) 0 (0%) |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨근골격 및 연조직계 이상 근골격계 통증 | 4 (13%) | 1 (3%)
개념 임상 3 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘4 (13%)’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘1 (3%)’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘연조직계 이상 근골격계 통증’ → 근골격계 통증 | Musculoskeletal pain |
KCD R52.9 상세불명의 통증 · M25.5 관절통 · M79.1 근통 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 근골격 사건
- 연조직계 이상 근골격계 통증 사건
- 4 (13%) 사건
- 1 (3%) 사건
- 일어남 · 보고됨호흡기계, 흉부 및 종격 이상 기침 | 3 (9%) | 1 (3%)
개념 임상 4 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘3 (9%)’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘1 (3%)’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘흉부’ | 흉부 | | 자세히body_site 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘종격 이상 기침’ → 기침 | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 호흡기계 사건
- 흉부 사건
- 종격 이상 기침 사건
- 3 (9%) 사건
- 1 (3%) 사건
이 약을 격주 1회, 0.5mg/kg 용량으로 투여 받은 환자의 9% 이상(3명 이상)에서 발생하였으며, 위약군보다 더 많이 발생한 이상사례는 다음을 포함하였다: 발진(19%), 홍조(16%), 피로(13%), 빈맥(9%) 및 오한(9%).
연장시험
위약대조임상시험을 종료한 환자들을 대상으로 오픈 라벨 연장시험을 실시하였다. 위약대조임상시험에 등록되었던 96명의 환자 중 94명이 연장시험에 참여하기로 동의하였다. 94명 환자 모두는 이 약을 주 1회 0.5mg/kg의 용량으로 24개월간 투여 받았다. 새로운 중대한 이상사례는 보고되지 않았다. 약 절반(53%)의 환자가 24개월 연장시험 중 과민반응을 경험하였다. 표 1의 이상사례 이외에, 연장시험의 환자 5% 이상에서 발생한 흔한 과민반응에는 다음이 포함되었다: 발진(23%), 발열(9%), 홍조(7%), 부종(7%), 구역(7%), 현기증(5%), 구토(5%) 및 저혈압(5%).
7세 이하 환자에서의 임상시험
등록 당시 16개월-4세(20명) 및 5-7.5세(8명)의 헌터증후군 환자를 대상으로, 이 약을 주 1회 0.5mg/kg의 용량으로 투여하는 53주 오픈라벨 단일군 안전성 시험이 실시되었다. 환자들은 5세 이상 환자 대상으로 실시된 임상시험에서 관찰된 것과 유사한 이상사례를 경험하였으며, 이 약 투여 후 가장 흔한 이상사례는 과민반응(57%)이었다. 다음의 흔한 이상사례가 영아에서 더 높게 발생하였다: 발열(36%), 발진(32%) 및 구토(14%). 10% 이상의 환자(3명 이상)에서 발생한 가장 흔한 이상사례는 기관지폐렴/폐렴(18%), 귀 감염(11%) 및 발열(11%)이었다.
27명의 환자가 유전형 분석 결과를 보유하고 있었다 : 15명은 완전 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트, Splice site 돌연변이였으며, 12명은 과오돌연변이였다.
안전성 결과, 완전결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트, 또는 splice site 돌연변이 환자험이 과오돌연변이 환자에 비해, 이 약 투여 후 과민반응을 더 많이 경험하고 중대한 이상사례를 보이는 것으로 나타났다. 표 2에서 이 결과를 요약하였다.
표 2. 이 약을 투여 받은 7세 이하 환자에서의 중대한 이상사례 및 과민반응의 발생에 대해, 항체 상태 및 유전성 돌연변이가 미치는 영향
| | 항 이두설파제 항체 (Ab) | 항 이두설파제 중화항체 (Nab) |
| | Total | 양성 | 음성 | 양성 | 음성 |
| 보고된 항체 상태(환자) | 28 | 19 | 9 | 15 | 13 |
| 중대한 이상사례*(환자) | 13 | 11 | 2 | 9 | 4 |
| 과민반응(환자) | 16 | 12 | 4 | 10 | 6 |
| 유전형 자료가 있는 환자 | 27 | |
| 돌연변이 | 과오돌연변이(n=12) | 항체상태 | 12 | 3 | 9 | 1 | 11 |
| 중대한 이상사례 | 2 | 0 | 2 | 0 | 2 |
| 과민반응 | 5 | 1 | 4 | 0 | 5 |
| 완전결실, 광범위재배열, 넌센스, 프레임시프트(frameshift), Splice site 돌연변이 (n=15) | 항체상태 | 15 | 15 | 0 | 13 | 2 |
| 중대한 이상사례 | 9 | 9 | 0 | 7 | 2 |
| 과민반응 | 11 | 11 | 0 | 10 | 1 |
| * 중대한 이상사례에는 기관지폐렴/페렴, 귀 감염 및 발열이 포함된다(2.이상사례 1) 항 참조). |
5세 이상에서의 임상시험
다른 모든 치료용 단백질과 같이 면역원성의 가능성이 있다. 5세 이상의 환자에서 실시된 임상시험에서, 이 약 0.5mg/kg 또는 위약을 주 1회 53주간 투여 받고 연장시험에서 이 약 0.5mg/kg을 주 1회 투여 받은 피험자 64명 중 63명에서, 분석 가능한 면역원성자료가 도출되었다. 63명 피험자 중, 32명(51%)의 피험자는 1회 이상 항 이두설파제 IgG 양성을 보였다. 32명의 양성환자 중, 23명(72%)은 다른 시점에서 3회 또는 그 이상 항체 양성을 보였다(지속 항체). 과민반응의 발생률은 음성 환자보다 양성 환자에서 더 높았다.
항체 양성인 환자 32명 중 13명(41%)은 이두설파제가 세포 내로 흡수되는 것을 중화하는 항체(흡수 중화항체) 또는 효소 활성을 중화하는 항체(활성 중화항체)에도 1회 이상 양성이었으며, 8명(25%)의 항체 양성 피험자는 지속 중화항체를 보유하였다. 항체 또는 중화항체의 존재와 치료반응간의 명백한 상관관계는 없었다.
7세 이하에서의 임상시험
7세 이하 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약을 주 1회 0.5mg/kg 용량으로 투여 받은 28명 중 19명(68%)의 환자가 항체 양성을 보였다. 19명의 항체 양성 환자들 중에서, 16명(84%)는 다른 시점에서 3회 또는 그 이상 항체 양성을 보였다(지속 항체). 또한, 19명의 항체 양성 환자 중 15명(79%)가 중화항체 양성이었으며, 15명의 중화항체 양성 환자 중 14명(93%)이 지속 중화항체를 보유하였다.
완전 결실, 광범위 재배열, 넌센스, 프레임시프트 또는 Splice site 돌연변이 환자 15명 모두는 항체 양성이었다(표 2 참조). 이들 15명 중, 13명(87%)에서 중화항체가 관찰되었다. 이들 환자에서의 중화항체는 초기에 발현되었으며(5세 이상의 임상시험에서 보고되었던 것처럼, 대부분 27주보다 9주에서 양성인 것으로 보고됨), 5세 이상의 피험자에서보다 역가가 높았으며 in vitro 중화항체 활성이 높았다. 항체의 존재는 이두설파제 전신 노출의 감소와 관련되었다.
면역원성자료는 특정 시험법에서 이두설파제 항체에 대해 양성결과를 보인 환자들의 비율을 반영하며, 이 결과는 이들 시험법의 민감도 및 특이성에 대단히 영향 받는다. 한 시험법에서 관찰된 양성항체 발생률은 검체 다루는 법, 검체 채취 시점, 병용약물 및 내재 질환을 포함하는 여러 인자에 의해 영향 받을 수 있다. 이런 이유로, 이두설파제 항체 발생률을 다른 제품에서의 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.
이 약의 시판 후 조사 중 다음의 이상사례가 확인되었으나, 이러한 반응들은 불분명한 크기의 표본에서 자발적으로 보고된 것으로 약물투여와의 인과관계 혹은 빈도를 평가하는 것이 어렵다.
시판 후 조사에서, 후기 응급 증상 및 아나필락시스 반응의 징후는 초기 치료 및 초기 아나필락시스 반응 회복 후 24시간까지 관찰되었다.
또한, 환자들은 이 약 투여 후 수 년까지, 아나필락시스 반응을 2-4개월 동안 반복적으로 경험하였다.
7세의 헌터증후군 환자 1명이 1.5년 동안 권장 용량 (주 1 mg/kg 투여)의 2배 용량을 투여 받았으며, 4.5년의 치료 후 아나필락시스 반응을 2회 경험하였다. 치료는 중단되었다.
사망을 포함한 중대한 이상사례는 심폐정지, 호흡부전, 호흡곤란, 심부전 및 폐렴을 포함하였다.