이 약 단독 투여:
안전성 프로파일은 5개의 단독 투여 임상연구(BRF113683(BREAK-3), BRF113929(BREAK-MB), BRF113710(BREAK-2), BRF113220, BRF112680) 자료를 기초로 하고 있으며, 578명의 환자를 포함하고 있다. 이 약을 투여한 환자의 약 30%가 6개월을 초과하여 투여 받았다. 보고된 가장 빈번하게 (≥15%) 발생한 이상반응(ADRs)은 과다각화증, 두통, 발열, 관절통, 피로, 오심, 유두종, 탈모, 발진, 구토였다.
이 약과 트라메티닙 병용 투여:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 2개의 무작위배정된 3상 임상연구 자료를 기반으로 하고 있다. 보고된 가장 빈번하게(≥ 20%) 발생한 이상반응은 발열, 피로, 오심, 두통, 오한, 설사, 발진, 관절통, 고혈압, 구토, 말초부종, 기침이었다.
아래 표 1, 2에 각각 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약 단독 투여 또는 트라메티닙과 병용 투여 시 임상시험에서 보고된 이상반응이 MedDRA의 기관 분류 및 빈도별로 제시되어 있다. 빈도의 분류는 다음과 같다(CIOMS III); 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
표 1. 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약 단독 투여 시 임상 연구에서 보고된 이상반응
| 이상반응 | 빈도 분류 통합 안전성 자료 N=578 |
| 감염 및 침습 |
| 비인두염 | 흔하게 |
| 양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함) |
| 유두종 | 매우 흔하게 |
| 연성섬유종(쥐젖), 피부 편평세포암, 기저세포암종, 지루각화증 | 흔하게 |
| 새로운 원발 흑색종 | 흔하지 않게 |
| 면역계 이상 |
| 과민반응 | 흔하지 않게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕감퇴 | 매우 흔하게 |
| 저인산혈증, 고혈당증 | 흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 두통 | 매우 흔하게 |
| 눈 이상 |
| 포도막염 | 흔하지 않게 |
| 호흡계, 흉부, 종격 이상 |
| 기침 | 매우 흔하게 |
| 위장관계 이상 |
| 오심, 구토, 설사 | 매우 흔하게 |
| 변비 | 흔하게 |
| 췌장염 | 흔하지 않게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 과다각화증, 탈모, 발진, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 | 매우 흔하게 |
| 광선각화증, 피부병변, 피부건조, 홍반, 가려움, 광과민성1) | 흔하게 |
| 지방층염 | 흔하지 않게 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통, 근육통, 사지 통증 | 매우 흔하게 |
| 신장 및 비뇨기 이상 |
| 신부전, 급성 신부전, 간질성 신염 | 흔하지 않게 |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 발열, 피로, 오한, 무기력 | 매우 흔하게 |
| 인플루엔자 유사 증후군 | 흔하게 |
| 검사 |
| LVEF(좌심실박출량) 감소 | 흔하게 |
| QT 연장 | 흔하지 않게 |
| 1) 광과민성은 시판 후 조사에서도 보고되었다. 임상시험(BRF113683(BREAK-3), BRF113929(BREAK-MB), BRF113710(BREAK-2), BRF113220, BRF112680)에서 보고된 모든 사례는 1등급이었고, 용량 조절이 필요하지 않았다. |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨비인두염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘비인두염’ | 비인두염 |
KCD J00 급성 비인두염[감기] · J31 만성 비염, 비인두염 및 인두염 · J31.1 만성 비인두염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨식욕감퇴
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕 감퇴’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨기침
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨변비
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘변비’ | 변비 |
KCD K59.0 변비 · K59.09 기타 및 상세불명 변비 · K59.00 서행성 변비 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨췌장염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘췌장염’ | 췌장염 |
KCD K85.9 상세불명의 급성 췌장염 · K86.1 기타 만성 췌장염 · K85 급성 췌장염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨전신 이상 및 투여부위 상태
표2는 무작위배정된 이중맹검 3상 임상연구 MEK115306 (N=209)에서 이 약과 트라메티닙을 병용 투여할 때의 이상반응 및 MEK115306(N=209) 및 무작위 배정된 공개라벨 3상 임상연구 MEK116513 (N=350)의 통합 안전성 자료에서의 이상반응을 나타내고 있다.
표2. 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 임상 연구에서 보고된 이상반응
| 이상반응 | 빈도 분류 |
| MEK115306(COMBI-d) N=209 | MEK115306(COMBI-d)+ MEK116513(COMBI-v) 통합 안전성 자료 N=559 |
| 감염 및 침습 |
| 요로감염증 | 매우 흔하게 | 흔하게 |
| 비인두염 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 봉와직염, 모낭염, 손발톱주위염, 농포성발진 | 흔하게 | 흔하게 |
| 양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함) |
| 피부의 편평세포암, 상피내 편평세포암(보웬병), 각화극세포종을 포함한 편평세포암, 피부유두종을 포함한 유두종, 지루 각화증 | 흔하게 | 흔하게 |
| 연성섬유종(쥐젖) | 흔하게 | 흔하지 않게 |
| 새로운 원발 흑색종 | 흔하지 않게 | 흔하지 않게 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 중성구 감소증 | 매우 흔하게 | 흔하게 |
| 빈혈, 혈소판감소증, 백혈구감소증 | 흔하게 | 흔하게 |
| 면역계 이상 |
| 과민반응 | 흔하지 않게 | 흔하지 않게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕감퇴 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 탈수, 고혈당증, 저나트륨혈증, 저인산혈증 | 흔하게 | 흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 두통, 어지럼증 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 눈 이상 |
| 시야 흐림, 시각 장애 | 흔하게 | 흔하게 |
| 맥락망막병증, 포도막염, 망막박리, 안와주위 부종 | 흔하지 않게 | 흔하지 않게 |
| 심장 이상 |
| 박출율 감소, 서맥 | 흔하게 | 흔하게 |
| 좌심실부전, 심부전 | 보고되지 않음 | 흔하지 않게 |
| 혈관 이상 |
| 고혈압, 출혈1) | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 저혈압 | 흔하게 | 흔하게 |
| 림프부종 | 흔하지 않게 | 흔하게 |
| 호흡계, 흉부, 종격 이상 |
| 기침 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 호흡 곤란 | 흔하게 | 흔하게 |
| 폐염증 | 흔하지 않게 | 흔하지 않게 |
| 간질성 폐질환 | 보고되지 않음 | 흔하지 않게 |
| 위장관계 이상 |
| 위장관 천공 | 보고되지 않음 | 흔하지 않게 |
| 대장염 | 흔하지 않게 | 흔하지 않게 |
| 복통, 변비, 설사, 오심, 구토 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 입마름, 구내염 | 흔하게 | 흔하게 |
| 췌장염 | 흔하지 않게 | 흔하지 않게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 피부건조, 가려움, 발진 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 여드름양 피부염 | 매우 흔하게 | 흔하게 |
| 홍반, 광선각화증, 식은땀, 과다각화증, 탈모, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군, 피부 병변, 다한증, 피부균열, 지방층염, 광과민성2) | 흔하게 | 흔하게 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통, 근육통, 사지통증 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 근경련, 혈중 크레아틴포스포키나제 상승 | 흔하게 | 흔하게 |
| 횡문근융해 | 보고되지 않음 | 흔하지 않게 |
| 신장 이상 |
| 신부전 | 흔하지 않게 | 흔하게 |
| 신염 | 흔하지 않게 | 흔하지 않게 |
| 급성신부전 | 보고되지 않음 | 흔하지 않게 |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 피로, 말초 부종, 발열, 오한, 무기력 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 점막 염증, 독감 유사 증후군, 안면 부종 | 흔하게 | 흔하게 |
| 검사 |
| 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가 | 매우 흔하게 | 매우 흔하게 |
| 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 감마 글루타밀 전이 효소 증가 | 흔하게 | 흔하게 |
| 1) 대부분의 출혈 이벤트는 경증이었다. 주요 부위 또는 장기의 증상을 동반한 출혈, 그리고 치명적인 두개내 출혈로 정의된 주요 이벤트가 보고되었다. 2) 광과민성은 시판 후 조사에서도 보고되었다. COMBI-d 및 COMBI-v 임상시험에서 보고된 모든 사례는 1등급이었고, 용량 조절이 필요하지 않았다. |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨비인두염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘비인두염’ | 비인두염 |
KCD J00 급성 비인두염[감기] · J31 만성 비염, 비인두염 및 인두염 · J31.1 만성 비인두염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨중성구 감소증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘중성구감소증’ | 중성구 감소증 |
KCD D70 무과립구증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨식욕감퇴
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕 감퇴’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨기침
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨호흡 곤란
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘호흡곤란’ | 호흡 곤란 |
KCD R06.0 호흡곤란 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨췌장염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘췌장염’ | 췌장염 |
KCD K85.9 상세불명의 급성 췌장염 · K86.1 기타 만성 췌장염 · K85 급성 췌장염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨전신 이상 및 투여부위 상태
뇌 전이가 있는 전이성 흑색종 환자
BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) 임상시험에서 관찰된 뇌 전이가 있는 전이성 흑색종 환자의 안전성 프로파일은 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자가 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 관찰된 안전성 프로파일과 일관성을 보인다.
이 약과 트라메티닙 병용 투여:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 BRAF V600E 또는 V600K 변이 양성인 III기 흑색종의 완전 절제 수술 후 보조요법에서 두 가지 위약과 비교한 무작위배정, 이중맹검된 3상 임상연구 자료(COMBI-AD)를 기반으로 하고 있다.
보고된 가장 빈번하게 (≥ 20%) 발생한 이상반응은 발열, 피로, 오심, 두통, 발진, 오한, 설사, 구토, 관절통, 근육통이었다.
아래 표 3에 BRF115532 (COMBI-AD) 임상시험에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 임상시험에서 10% 이상 빈도로 보고된 전체 등급의 이상반응 또는 2% 이상 빈도로 보고된 3, 4등급이거나 임상적으로 유의한 이상반응이 제시되어 있다.
이상반응은 MedDRA 기관계분류에 따라 표시하였다. 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로, 즉 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록 나열하였다. 빈도의 분류는 다음과 같다 (CIOMS III). : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)
표 3. 흑색종 보조 치료 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 시의 이상반응 및 위약의 이상반응
| 이상반응 | 이 약과 트라메티닙 병용 시 N=435 | 위약 N=432 | 빈도 분류 (병용군에서 모든 등급) |
| 모든 등급 % | 3/4등급 % | 모든 등급 % | 3/4등급 % |
| 감염 및 침습 |
| 비인두염1) | 12 | <1 | 12 | NR | 매우 흔하게 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 중성구 감소증2) | 10 | 5 | <1 | NR | 매우 흔하게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕감퇴 | 11 | <1 | 6 | NR | 매우 흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 두통3) | 39 | 1 | 24 | NR | 매우 흔하게 |
| 어지럼증4) | 11 | <1 | 10 | NR | 매우 흔하게 |
| 눈 이상 |
| 포도막염 | 1 | <1 | <1 | NR | 흔하게 |
| 맥락망막병증5) | 1 | <1 | <1 | NR | 흔하게 |
| 망막박리6) | 1 | <1 | <1 | NR | 흔하게 |
| 혈관 이상 |
| 출혈7) | 15 | <1 | 4 | <1 | 매우 흔하게 |
| 고혈압8) | 11 | 6 | 8 | 2 | 매우 흔하게 |
| 호흡계, 흉부, 종격 이상 |
| 기침9) | 17 | NR | 8 | NR | 매우 흔하게 |
| 위장관계 이상 |
| 오심 | 40 | <1 | 20 | NR | 매우 흔하게 |
| 설사 | 33 | <1 | 15 | <1 | 매우 흔하게 |
| 구토 | 28 | <1 | 10 | NR | 매우 흔하게 |
| 복통10) | 16 | <1 | 11 | <1 | 매우 흔하게 |
| 변비 | 12 | NR | 6 | NR | 매우 흔하게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진11) | 37 | <1 | 16 | <1 | 매우 흔하게 |
| 피부건조12) | 14 | NR | 9 | NR | 매우 흔하게 |
| 여드름양 피부염 | 12 | <1 | 2 | NR | 매우 흔하게 |
| 홍반13) | 12 | NR | 3 | NR | 매우 흔하게 |
| 소양감14) | 11 | <1 | 10 | NR | 매우 흔하게 |
| 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 | 6 | <1 | 1 | <1 | 흔하게 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통 | 28 | <1 | 14 | NR | 매우 흔하게 |
| 근육통15) | 20 | <1 | 14 | NR | 매우 흔하게 |
| 사지통증 | 14 | <1 | 9 | NR | 매우 흔하게 |
| 근경련16) | 11 | NR | 4 | NR | 매우 흔하게 |
| 횡문근융해 | <1 | <1 | NR | NR | 흔하지 않게 |
| 신장 이상 |
| 신부전 | <1 | NR | NR | NR | 흔하지 않게 |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 발열17) | 63 | 5 | 11 | <1 | 매우 흔하게 |
| 피로18) | 59 | 5 | 37 | <1 | 매우 흔하게 |
| 오한 | 37 | 1 | 4 | NR | 매우 흔하게 |
| 말초 부종19) | 16 | <1 | 6 | NR | 매우 흔하게 |
| 독감 유사 증후군 | 15 | <1 | 7 | NR | 매우 흔하게 |
| 검사 |
| 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 증가20) | 17 | 4 | 2 | <1 | 매우 흔하게 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST) 증가21) | 16 | 4 | 2 | <1 | 매우 흔하게 |
| 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 7 | <1 | <1 | <1 | 흔하게 |
| 분출분률 감소 | 5 | NR | 2 | <1 | 흔하게 |
| 1) 비인두염은 인후염을 포함한다. 2) 중성구 감소증은 열성 중성구 감소증을 포함하며, 감소된 중성구 수는 중성구 감소증의 기준을 충족한다. 3) 두통은 긴장성 두통을 포함한다. 4) 어지럼증은 현기증을 포함한다. 5) 맥락망막병증은 맥락망막 장애를 포함한다. 6) 망막 박리는 황반 망막 색소 상피의 박리와 망막 색소 상피의 박리를 포함한다. 7) 출혈은 수백 가지의 출혈 발생 건을 포괄적으로 포함한다. 8) 고혈압은 고혈압성 위기를 포함한다. 9) 기침은 습한 기침을 포함한다. 10) 복통은 상복부 및 하복부 통증을 포함한다. 11) 발진은 반구진발진, 전신발진, 홍반발진, 구진발진, 소양성 발진, 결절성 발진, 수포발진과 고름물집 발진을 포함한다. 12) 건조한 피부는 건조증과 건피증을 포함한다. 13) 홍반은 전신성 홍반을 포함한다. 14) 가려움은 전신가려움과 생식기 가려움을 포함한다. 15) 근육통은 근골격계 통증과 근골격계 가슴통증을 포함한다. 16) 근경련은 근골격계 경직을 포함한다. 17) 발열은 초고열을 포함한다. 18) 피로는 무기력 및 권태감을 포함한다. 19) 말초 부종은 말초 부기를 포함한다. 20) 알라닌 아미노 전이 효소 증가는 간 효소 증가, 간 기능 증가, 간 기능 이상 및 아미노전이효소혈증을 포함한다. 21) 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가는 간 효소 증가, 간 기능 증가, 간 기능 이상 및 고아미노전이효소혈증을 포함한다. NR: 보고되지 않음 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨전신 이상 및 투여부위 상태
이 약과 트라메티닙 병용 투여:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 비무작위 배정된 공개라벨 2상 임상연구 자료를 기초로 하고 있다. 보고된 가장 빈번하게(≥20%) 발생한 이상반응은 발열, 오심, 구토, 설사, 식욕감퇴, 무력, 피부 건조, 말초 부종, 오한, 기침, 피로, 발진, 그리고 호흡곤란이었다.
아래 표 4에 비소세포폐암 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 임상시험에서 10% 이상 빈도로 보고된 전체 등급의 이상반응 또는 2% 이상 빈도로 보고된 3, 4등급이거나 임상적으로 유의한 이상반응이 제시되어 있다(BRF113928 연구의 코호트B와 C에서 보고됨).
이상반응은 MedDRA 기관계분류에 따라 표시하였다. 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로, 즉 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록 나열하였다.
빈도의 분류는 다음과 같다(CIOMS III); 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
표4. 전이성 비소세포폐암 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 시의 이상반응
| 이상반응 | 이 약과 트라메티닙 병용 시 N=93 | |
| 전체 등급 % | 3/4등급 % | 빈도 분류 | |
| 양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함) |
| 피부의 편평세포암 | 3 | 2 | 흔하게 | |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 중성구 감소증1) | 15 | 8 | 매우 흔하게 | |
| 백혈구감소증 | 6 | 2 | 흔하게 | |
| 대사 및 영양 이상 |
| 저나트륨혈증 | 14 | 9 | 매우 흔하게 | |
| 탈수 | 8 | 3 | 흔하게 | |
| 눈 이상 |
| 망막/망막색소상피 박리 | 2 | NR | 흔하게 | |
| 신경계 이상 |
| 두통 | 16 | NR | 매우 흔하게 | |
| 어지럼증 | 14 | NR | 매우 흔하게 | |
| 심장 장애 |
| 박출율 감소 | 9 | 4 | 흔하게 | |
| 혈관 이상 |
| 출혈2) | 26 | 3 | 매우 흔하게 | |
| 저혈압 | 15 | 2 | 매우 흔하게 | |
| 고혈압 | 8 | 6 | 흔하게 | |
| 폐색전증 | 4 | 2 | 흔하게 | |
| 위장관계 이상 |
| 오심 | 46 | NR | 매우 흔하게 | |
| 구토 | 37 | 3 | 매우 흔하게 | |
| 설사 | 33 | 2 | 매우 흔하게 | |
| 식욕 감퇴 | 28 | NR | 매우 흔하게 | |
| 변비 | 16 | NR | 매우 흔하게 | |
| 급성 췌장염 | 1 | NR | 흔하게 | |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 홍반 | 10 | NR | 매우 흔하게 | |
| 피부건조 | 32 | 1 | 매우 흔하게 | |
| 발진3) | 31 | 3 | 매우 흔하게 | |
| 가려움4) | 15 | 2 | 매우 흔하게 | |
| 과다각화증5) | 13 | 1 | 매우 흔하게 | |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 근육연축 | 10 | NR | 매우 흔하게 | |
| 관절통 | 16 | NR | 매우 흔하게 | |
| 근육통 | 13 | NR | 매우 흔하게 | |
| 신장 및 비뇨계 이상 |
| 신부전 | 3 | 1 | 흔하게 | |
| 요세관간질신장염 | 2 | 2 | 흔하게 | |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 발열 | 55 | 5 | 매우 흔하게 | |
| 무기력6) | 47 | 6 | 매우 흔하게 | |
| 부종7) | 35 | NR | 매우 흔하게 | |
| 오한 | 24 | 1 | 매우 흔하게 | |
| 검사 |
| 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 12 | NR | 매우 흔하게 | |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가 | 11 | 2 | 매우 흔하게 | |
| 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가 | 10 | 4 | 매우 흔하게 | |
| 1) 중성구 감소증은 중성구 감소증과 중성구 수 감소를 포함한다. 중성구 수 감소는 중성구 감소증 사례에 적합했다. 2) 출혈은 객혈, 혈종, 코피, 자반, 혈뇨, 지주막하 출혈, 위장관 출혈, 방광출혈, 타박상, 혈변, 주사부위 출혈, 흑색변, 폐출혈, 후복막출혈을 포함한다. 3) 발진은 발진, 전신발진, 구진발진, 황반발진, 반구진발진, 고름물집 발진을 포함한다. 4) 가려움은 가려움, 전신가려움, 눈가려움을 포함한다. 5) 과다각화증은 과다각화증, 광선각화증, 지루각화증, 모공각화증을 포함한다. 6) 무기력은 피로, 권태감도 역시 포함한다. 7) 부종은 전신부종, 말초부종을 포함한다. NR: 보고된 바 없음 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨백혈구감소증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘백혈구감소증’ | 백혈구 감소증 |
KCD D72.8 기타 명시된 백혈구의 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨탈수
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘탈수’ | 탈수 |
KCD E86.0 탈수 · E86 용적고갈 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨고혈압
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘고혈압’ | 고혈압 |
KCD I10 본태성(원발성) 고혈압 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨전신 이상 및 투여부위 상태
- 일어남 · 보고됨발열
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
●통합 안전성 군(흑색종, 흑색종 보조요법, 비소세포폐암 통합)에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 보고된 이상반응(N=1,076)
심장 이상: 심근염(빈도: 알 수 없음)
피부 및 피하조직 이상: 스티븐스-존슨 증후군, 호산구 증가 및 전신 증상을 동반한 약물반응, 전신박탈피부염(빈도: 알 수 없음)
(1)일어남 · 보고됨성인개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘성인’ | Adult | | 자세히환자군 역할 대상 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
BRAF V600E 변이가 확인된, 성인 암 환자를 대상으로 한 다중코호트, 다기관, 비무작위 배정, 공개라벨 임상시험에서 이 약과 트라메티닙의 추가 안전성을 평가하였다(BRF117019 연구). 이 연구에 총 206명의 환자들이 참여하였고 그 중 36명이 ATC(Anaplastic thyroid carcinoma, 역형성 갑상선암) 코호트에 등록되었으며 105명은 특정 고형암 코호트에 등록되었고 65명은 다른 악성 종양이었다. 환자들은 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날때까지 이 약 150mg을 1일 2회 및 트라메티닙 2mg을 1일 1회 경구 투여했다.
206명의 환자들 중에서 103명 (50%)의 환자는 이 약에 1년 이상 노출되었고 101명 (49%)의 환자는 트라메티닙에 1년 이상 노출되었다. 연령의 중간값은 60세(18-89세 범위)였으며 56%는 남성, 79%는 백인이었다. 베이스라인에서 34%의 환자가 ECOG 수행도 0 이었으며, 60%의 환자가 ECOG 수행도 1이었다.
모든 코호트에서, 연구약과의 관계와 상관없이 93명(45.1%)의 환자에서 중대한 이상반응이 발생했다. 가장 흔하게 보고된(5명 이상의 환자) 중대한 이상반응은 발열(23명, 11.2%), 폐렴(13명, 6.3%), 요로 감염(8명, 3.9%), 구토(7명, 3.4%) 및 패혈증(5명, 2.4%)이었다.
모든 코호트에서, 28명(13.6%)의 환자에서 이상반응에 의한 영구적인 치료중단이 발생했다. (다브라페닙 또는 트라메티닙): 오심(3명, 1.5%), 호흡 곤란, 박출률 감소, 두통, 흉막 삼출, 폐렴, 발열, 패혈증(각 2명, 1.0%). 모든 다른 이상반응은 1명(0.5%)에서 발생하였다.
모든 코호트에서, 116명(56.3%)의 환자에서 이상반응에 의한 투여 중지가 발생했다. 투여 중지를 야기한 가장 흔하게 보고된 이상반응(5% 이상)은 발열(48명, 23.3%)이었으며, 오한(20명, 9.7%), 오심(12명, 5.8%) 순이었다.
모든 코호트에서, 91명(44.2%)의 환자에서 이상반응에 의한 용량 감량이 발생했다. 용량 감량을 야기한 가장 흔하게 보고된 이상반응은 발열(38명, 18.4%)이었으며, 오한(17명, 8.3%), 피로(10명, 4.9%) 순이었다.
표5. 연구 BRF117019에서 이 약과 트라메티닙으로 치료받은 성인 환자에서의 이상반응(≥20%)
| 이상반응 | 이 약 + 트라메티닙 (n=206) |
| 모든 등급 n (%) | 3/4 등급 n (%) |
| 모든 이상반응 | 201(97.6) | 122(59.2) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 발열 | 113(54.9) | 10(4.9) |
| 피로 | 87(42.2) | 10(4.9) |
| 오한 | 62(30.1) | 1(0.5) |
| 말초 부종 | 44(21.4) | 0 |
| 각종 위장관 장애 |
| 오심 | 86(41.7) | 4(1.9) |
| 변비 | 58(28.2) | 0 |
| 구토 | 58(28.2) | 4(1.9) |
| 설사 | 54(26.2) | 6(2.9) |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통 | 66(32.0) | 3(1.5) |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 기침 | 56(27.2) | 0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진 | 52(25.2) | 2(1.0) |
| 임상 검사 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 | 50(24.3) | 8(3.9) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 빈혈 | 49(23.8) | 13(6.3) |
| 대사 및 영양 장애 |
| 고혈당증 | 46(22.3) | 9(4.4) |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 | 48(23.3) | 1(0.5) |
| 근육통 | 45(21.8) | 1(0.5) |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여 부위 병태
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여 부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘종격 장애’ | 종격 장애 |
KCD J98.5 달리 분류되지 않은 종격의 질환 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
이 약과 트라메티닙 병용투여에서의 안전성은 두 임상시험 (G2201과 X2101)에서 BRAF V600E 변이 양성의 진행성 고형암이 있는 171명의 소아 환자에 대해서 연구되었고, 이 중 4명(2.3%)이 1세이상 2세 미만, 39명(22.8%)이 2세 이상 6세 미만, 54명 (31.6%)이 6세 이상 12세 미만이었으며 74명(43.3%)이 12세 이상 18세 미만이었다. 평균 치료 기간은 2.3년이었다.
소아 인구에서의 전반적인 안전성 프로파일은 성인에서 관찰된 것과 유사했다. 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응(≥20%)은 발열, 발진, 두통, 구토, 피로, 건성 피부, 설사, 출혈, 오심, 여드름양 피부염, 복통, 중성구 감소증, 기침, 아미노 전이 효소 증가였다.
16%의 빈도(매우 흔하게)로 체중증가의 약물이상반응이 소아 안전성 풀에서 확인되었다. 171명 중 61명(36%)의 환자가 베이스라인 대비 2 이상의 BMI- 연령-백분위 분류였다.
성인 환자에 비해 소아 환자에서 더 높은 빈도 분류로 발생하는 약물이상반응은 중성구 감소증, 여드름양 피부염, 손발톱 주위염, 빈혈, 백혈구 감소증, 피부 유두종(매우 흔하게), 전신 탈락 피부염, 과민성, 췌장염(흔하게) 였다.
표6. 소아 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여시 가장 빈번한(≥2%) 3/4등급 약물 이상반응
| 약물이상반응 | 이 약과 트라메티닙 병용 N=171 |
| 3/4 등급 n (%) |
| 중성구 감소증1 | 25 (15) |
| 발열 | 19 (11) |
| 아미노 전이 효소 증가2 | 11 (6) |
| 체중 증가 | 9 (5) |
| 두통 | 5 (3) |
| 구토 | 5 (3) |
| 저혈압 | 4 (2) |
| 발진3 | 4 (2) |
| 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 4 (2) |
| 1. 중성구 감소증은 중성구 수 감소와 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증을 포함한다. 2. 아미노 전이 효소 증가는 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 고아미노 전달 효소 혈증 및 아미노 전이 효소 증가를 포함한다. 3. 발진은 발진, 반상-구진 발진, 농포성 발진, 홍반성 발진, 구진 발진, 반상 발진을 포함한다. |
●시판 후 경험 및 풀링된 임상시험에서의 이상반응:
이 약 단독투여 또는 트라메티닙과 병용 투여 시 자발 보고를 포함한 시판 후 경험으로부터 다음의 이상반응이 확인되었다. 시판 후 이상반응은 불분명한 크기의 집단에서 보고되었기 때문에 빈도를 항상 정확하게 예측하는 것은 가능하지 않다. 해당하는 경우, 이상반응의 빈도는 적응증 전반의 풀링된 임상시험에서 계산된다. 이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열되었다. 각 기관계 내에서는 이상반응의 중증도가 감소하는 순서로 표시되었다.
표7. 시판 후 경험 및 적응증 전반의 풀링된 임상시험에서의 이상반응
| 이상반응 | 이 약과 트라메티닙 병용투여 빈도 분류 | 이 약 단독투여 빈도 분류 |
| 면역계 이상 |
| 유육종증(Sarcoidosis) | 흔하지 않게 | |
| 혈구 탐식성 림프 조직구증 | 빈도 미상 | |
| 대사 및 영양 장애 |
| 종양 용해 증후군 | 빈도 미상 | |
| 각종 신경계 장애 |
| 말초 신경 병증 | 흔하게 | 흔하게 |
| 길랭-바레 증후군 | 흔하지 않게 | |
| 심장 이상 |
| 방실 차단1) | 흔하게 | |
| 각차단2) | 흔하지 않게 | |
| 혈관 이상 |
| 정맥혈전색전증3) | 흔하게 | |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 급성 발열 호중구성 피부병(스위트 증후군) | 빈도 미상 | 흔하지 않게 |
| 문신 관련 피부 반응 | 빈도 미상 | |
| 1) 방실 차단은 방실 차단, 1도 방실 차단, 2도 방실 차단 및 완전 방실 차단을 포함한다. 2) 각차단은 우각 차단 및 좌각 차단을 포함한다. 3) 정맥혈전색전증은 폐색전증, 심부정맥혈전증, 색전증 및 정맥혈전증을 포함한다. |
●선택된 이상반응에 관한 설명(일반적 주의 참조):
1)일어남 · 보고됨발열개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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임상시험에서 발열이 보고되었다. 임상시험에 참여한 1%의 환자에서 발생한 중증 비감염성 열성 반응은 중증 경직, 탈수, 저혈압 및/또는 급성신부전 또는 기저 신장 질환을 동반한 발열로 확인되었다. 이러한 중증 비감염성 열성 반응은 전형적으로 치료 1개월 이내에 나타났다. 중증 비감염성 열성 반응 환자들은 투여중지 및/또는 용량감량과 지지요법에 잘 반응하였다(용법용량 참조).
2)피부 편평세포암(Cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC)
피부 편평세포암 (각화극세포종 또는 복합 각화극세포종 아형 포함)은 다브라페닙을 투여 받은 환자의 10%에서 발생하였다. 반응의 약 70%가 치료 첫 12주 이내에 발생하였고 발생시간 중앙값은 8주였다. 피부 편평세포암을 일으킨 모든 환자가 용량조절을 하지 않고 투여를 지속하였다.
다브라페닙 임상시험에서 새로운 원발성 흑색종이 보고되었다. 이들 증례는 절제(excision)하여 관리되었고 용량 조절이 요구되지 않았다.
BRAF 억제제에 노출된 BRAF 정상형 세포(RAS 돌연변이가 있는 경우 포함)에서의 MAP-kinase 신호의 활성화가 비-피부 악성종양의 위험성을 증가시킬 수도 있다. 다브라페닙 투여 시 RAS 돌연변이에 의해 유도된 악성종양의 증례가 나타났다. 환자들은 임상적으로 적절하게 모니터링 되어야 한다. RAS 돌연변이 양성 비-피부 악성종양 이상반응 발생 시 다브라페닙의 투여를 영구 중단해야 한다.
통합 안전성 군에서 한 명의 환자가 500msec 초과의 QTcB를 경험하였고, 단 3%의 환자만이 60msec 초과의 심각한 QTc 연장을 경험하였다.
이 약 및 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에 대한 통합 안전성군의 6%(65/1,076명)에서 LVEF 감소가 보고되었으며 대부분의 증례는 증상이 없고 가역적이었다. 정상치의 하한보다 낮은 LVEF의 환자들은 다브라페닙 임상시험에 포함되지 않았다.
7)일어남 · 보고됨관절통개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘관절통’ | 관절통 |
KCD M25.5 관절통 · M25.52 관절통, 위팔 · M25.53 관절통, 아래팔 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
다브라페닙 임상시험에서 관절통은 매우 흔하게 보고되었으나 주로 1등급과 2등급이었고, 3등급은 흔하지 않게 나타났으며(<1%), 4등급 발생은 보고되지 않았다.
다브라페닙 임상시험에서 저인산혈증은 매우 흔하게 보고되었다(다브라페닙 단독 투여: 7%, 트라메티닙과의 병용 투여: 4%). 이러한 발생의 약 절반(각각 4%와 1%)이 3등급이었음을 주지해야 한다.
9)일어남 · 보고됨췌장염개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘췌장염’ | 췌장염 |
KCD K85.9 상세불명의 급성 췌장염 · K86.1 기타 만성 췌장염 · K85 급성 췌장염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
다브라페닙 투여 환자에서 췌장염이 보고되었다. 원인불명의 복통 시 혈청 아밀라아제 및 리파아제 측정을 포함한 검사를 즉시 실시해야 한다. 췌장염 발생 이후 다브라페닙을 재 투여하는 환자들은 면밀하게 모니터링 되어야 한다.
기저 신장 질소혈증을 동반한 발열 또는 육아종 신염으로 인한 신부전은 흔하지 않았다; 그러나 다브라페닙은 신부전 환자(크레아티닌이 정상 상한치의 1.5배 초과)에서 연구되지 않았으므로 이러한 환자들에게는 주의하여 사용해야 한다.
11)일어남 · 보고됨출혈개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘출혈’ | 출혈 |
KCD R58 달리 분류되지 않은 출혈 · N93.8 기타 명시된 이상 자궁 및 질 출혈 · I62.9 상세불명의 두개내출혈(비외상성) | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
이 약과 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에서 중대한 출혈, 치명적인 출혈을 포함한 출혈 증례가 발생되었다. 추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.
간의 이상사례는 이 약과 트라메티닙을 병용 투여한 임상시험에서 보고되었다. 이 약과 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에게 치료 개시 이후 6개월간 매 4주마다 간기능 검사를 하는 것이 권고된다. 이후 간기능 검사는 임상적 필요에 의해 지속할 수 있다. 추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.
13)일어남 · 보고됨고혈압개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘고혈압’ | 고혈압 |
KCD I10 본태성(원발성) 고혈압 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
기존에 고혈압이 있었던 환자들이나, 없었던 환자들 모두에서 혈압 상승은 이 약과 트라메티닙 병용과 연관된다고 보고되어 왔다. 혈압은 기저상태에서 측정하여야 하고, 치료 기간 동안 적절한 표준 치료를 통해 고혈압을 조절하고 모니터링해야 한다. 추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.