2건의 3상 임상시험에서 가장 흔한 이상반응은 홍조(35%)와 위장관계 이상반응(예. 설사(14%), 구역(12%), 복통(10%), 상복부 통증(10%))이었다. 홍조와 위장관계 이상반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 홍조와 위장관계 이상반응을 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 치료중단을 초래한 이상반응으로 가장 흔하게 보고된 것은 홍조(3%)와 위장관계 이상반응(4%)이었다.
2상 및 3상 위약 대조 임상시험 및 비통제 임상시험에서 총 2,513명의 환자가 최대 12년 동안 이 약을 투여 받았으며, 이 환자들은 전반적으로 11,318인년(person-year)에 해당하는 만큼 노출되었다. 총 1,169명의 환자가 최소 5년간 이 약의 투여를 받았으며, 426명의 환자는 최소 10년간 이 약을 투여 받았다. 비통제 임상시험에서의 경험은 위약 대조 임상시험에서의 경험과 일치하였다.
임상시험, 시판 후 안전성 연구 그리고 자발적 보고에서 확인된 이상반응을 아래표에 나타내었다.
이상반응은 MedDRA 기관분류 (System Organ Class)의 우선용어 (Preferred terms)에 따라 분류하여 나타내었다. 이상반응의 빈도는 다음과 같이 나타내었다.
-흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100)
-드물게 (≥1/10,000, <1/1,000)
| 기관구분 | 이상반응 | 빈도 |
| 감염 | 위장염 | 흔하게 |
| 진행성 다병소성 백질뇌증 | 빈도불명 |
| 대상 포진 | 빈도불명 |
| 혈액 및 림프계 이상 | 림프구감소증 | 흔하게 |
| 백혈구감소증 | 흔하게 |
| 혈소판감소증 | 흔하지 않게 |
| 면역계 이상 | 과민반응 | 흔하지 않게 |
| 아나필락시스 | 빈도불명 |
| 호흡 곤란 | 빈도불명 |
| 저산소증 | 빈도불명 |
| 저혈압 | 빈도불명 |
| 혈관부종 | 빈도불명 |
| 간담즙계 이상 | 약물유래간손상 | 드물게 |
| AST 증가 | 흔하게 |
| ALT 증가 | 흔하게 |
| 신경계 이상 | 작열감 | 흔하게 |
| 혈관계 이상 | 홍조 | 매우 흔하게 |
| 안면홍조 | 흔하게 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 콧물 | 빈도불명 |
| 위장관계 이상 | 설사 | 매우 흔하게 |
| 구역 | 매우 흔하게 |
| 상복부통증 | 매우 흔하게 |
| 복통 | 매우 흔하게 |
| 구토 | 흔하게 |
| 소화불량 | 흔하게 |
| 위염 | 흔하게 |
| 위장관 이상 | 흔하게 |
| 피부 및 피하조직 이상 | 소양증 | 흔하게 |
| 발진 | 흔하게 |
| 홍반 | 흔하게 |
| 탈모 | 흔하게 |
| 신장 및 비뇨기계 이상 | 단백뇨 | 흔하게 |
| 일반적 이상 및 투여부위 이상 | 열감 | 흔하게 |
| 검사치 이상 | 케톤 뇨 | 매우 흔하게 |
| 알부민 뇨 | 흔하게 |
| 백혈구수 감소 | 흔하게 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨혈소판감소증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘혈소판감소증’ | 혈소판 감소증 |
KCD D69.6 상세불명의 혈소판감소증 · D69.3 특발성 혈소판감소성 자반 · D69.4 기타 원발성 혈소판감소증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨과민반응
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘과민반응’ | 과민 반응 |
KCD T78.4 상세불명의 알레르기 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨홍조
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘홍조’ | 홍조 |
KCD R23.2 홍조 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 콧물
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘콧물’ | 콧물 |
KCD J34.8 코 및 비동의 기타 명시된 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨구역
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구역’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨복통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘복통’ | 복통 |
KCD R10.49 상세불명의 복통 · R10.4 기타 및 상세불명의 복통 · R10 복부 및 골반 통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨소화불량
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘소화불량’ | 소화 불량 |
KCD K30 기능성 소화불량 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨위염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘위염’ | 위염 |
KCD K29.7 상세불명의 위염 · K29 위염 및 십이지장염 · K29.6 기타 위염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨발진
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발진’ | 피부 발진 |
KCD R21 발진 및 기타 비특이성 피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨단백뇨
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘단백뇨’ | 단백뇨 |
KCD R80.8 기타 및 상세불명 고립성 단백뇨 · R80 고립된 단백뇨 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨일반적 이상 및 투여부위 이상 | 열감
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘열감’ | 열감 |
KCD R68.8 기타 명시된 전신 증상 및 징후 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
1)일어남 · 보고됨홍조개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘홍조’ | 홍조 |
KCD R23.2 홍조 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
위약대조 임상시험에서 이 약 투여군에서 위약군에 비하여 홍조(각 34% 및 4%)와 안면홍조(각 7% 및 2%)가 증가하였다. 홍조는 보통 홍조 또는 안면홍조로 기술되나 다른 이상반응(예. 온열감, 발적, 가려움증, 작열감)을 포함할 수 있다. 홍조 반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 홍조를 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 대부분의 환자에서 홍조의 중증도는 경증에서 중등증이었다. 전체적으로 이 약을 투여한 환자의 3%가 홍조로 인하여 투여를 중단하였다. 전신적인 홍반, 발진 및 가려움증으로 특징지어질 수 있는 중대한 홍조의 발생율은 이 약을 투여한 환자의 1% 미만이었다.
위장관계 이상반응의 발생율은 위약에 비해 이 약을 투여한 환자에서 증가하였다(예. 이 약 투여군 및 위약군에서 각각 설사(14% 및 10%), 구역(12% 및 9%), 상복부 통증(10% 및 6%), 복통(9% 및 4%), 구토(8% 및 5%), 소화불량(5% 및 3%)). 위장관계 이상반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 위장관계 이상반응을 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 대부분의 환자에서 위장관계 이상반응의 중증도는 경증에서 중등증이었다. 전체적으로 이 약을 투여한 환자의 4%가 위장관계 이상반응로 인하여 투여를 중단하였다. 위장염과 위염을 포함하는 중대한 위장관계 이상반응의 발생율은 이 약을 투여한 환자의 1%였다.
위약 대조 임상시험에서 간 아미노전이효소의 증가를 나타낸 환자 대다수의 간 아미노전이효소는 정상 상한치(ULN)의 3배 미만이었다. 위약 대비 이 약을 투여한 환자에게서 간 아미노전이효소 증가의 발생율 증가는 주로 치료시작 후 첫 6개월 동안 나타났다. ALT와 AST가 ULN보다 3배 이상 증가한 환자는 위약군에서 각 5% 및 2%, 이 약 투여군에서 각 6% 및 2%가 발생하였다. 간 아미노전이효소 증가로 인한 투여를 중단한 환자는 1% 미만으로, 이 약 투여군과 위약군에서 유사하게 발생 하였다. 위약 대조 임상시험에서 총빌리루빈 ULN의 2배 이상 증가와 간 아미노전이효소 ULN의 3배 이상 증가가 동시에 나타난 사례는 없었다.
4)진행성 다병소성 백질뇌증 (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)
이 약 투여 시 PML을 유발할 수 있는 JC 바이러스 (John-Cunningham virus, JCV) 감염 사례들이 보고되었다 (‘1. 경고’항 참조). PML은 사망 또는 중증 장애를 일으킬 수 있다. 한 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 한 명의 환자는 장기간의 중증 림프구감소증 상태 (3.5년 동안 림프구수가 주로 <0.5x109/L)에서 PML이 발생했고, 치명적인 결과로 이어졌다. 시판 후 환경에서 PML은 중등증과 경증 림프구감소증 (>0.5x109/L 에서 <정상 하한치, 각 실험실별 참조범위에 따름)이 있는 상태에서도 발생했다.
PML의 진단 당시의 T세포 아형 (subset)이 평가된 여러 PML 사례들에서 CD8+ T세포수는 <0.1x109/L으로 감소되는 것이 발견된 반면에, CD4+ T세포수는 다양했고 (범위 <0.05 에서 0.5x109/L), CD4+ T세포수의 감소는 전반적인 림프구감소증의 중증도 (범위 <0.5x109/L 에서 <정상 하한치)와 상관성이 있었다. 결과적으로, 이러한 환자에서의 CD4+/CD8+ 비율은 증가하였다.
이 약 투여 시 장기간의 중등증에서 중증의 림프구감소증이 PML 발생 위험을 높이는 것으로 보이지만, PML은 경증 림프구감소증에서도 발생했다. 추가적으로, 시판 후 환경에서 발생한 PML 사례 대다수는 >50세 환자에서 발생했다.
이 약을 4년간 투여 받은 다발성경화증 환자에서 PML로 인한 사망례가 한 건 보고 되었다. 임상시험 기간에 환자는 이 약을 복용하는 동안 지속적인 림프구감소증(림프구 수가 3.5년 동안 0.5x109/L 미만)을 경험하였다. 환자에게서 면역 기능을 약화시킬 수 있는 다른 질환은 관찰되지 않았으며, 환자는 PML과 관련이 있다고 알려진 나탈리주맙을 임상시험 이전에 투여 받지 않았고 면역억제제 및 면역조절제의 병용투여도 없었다.
시판 후 조사에서도 6개월 이상 지속적인 림프구감소증(<0.8x109/L)이 있는 환자에게서 PML이 발생하였다. 림프구감소증의 역할은 확실하지 않으나 주로 림프구수가 0.5x109/L 미만인 환자에서 PML이 발생하였다.
이 약 투여 시 대상 포진이 보고되었다. 장기 연장 시험에서, 치료 받은 다발성 경화증 환자 1736명의 약 5%가 한번 또는 그 이상의 대상 포진 사례를 경험하였고 이 중 42%는 경증, 55%는 중등증, 3%는 중증이었다. 이 약의 첫 투여로부터 발현까지 걸린 시간은 약 3개월에서 10년의 범위였다. 4명의 환자가 중대한 사례를 경험했고 모두 회복되었다. 중대한 대상 포진 감염을 경험한 환자를 포함하여 대부분의 대상자는 림프구 수가 정상치 하한을 상회했다. 림프구 수가 정상 하한치 아래인 상태를 동반한 대다수의 대상자는 림프구감소증이 중등증 또는 중증으로 평가되었다. 시판 후 환경에서의 대상 포진 감염 사례 대다수는 중대하지 않았고, 치료로 해결되었다. 시판 후 환경에서 대상 포진 감염 환자의 절대 림프구 수 (ALC)에 관한 자료는 제한적이다. 그러나 보고된 경우, 대다수 환자들은 중등증 (0.5×109/L 에서 <0.8×109/L) 또는 중증 (0.2×109/L 에서 <0.5×109/L)의 림프구감소증을 경험했다 (‘5. 일반적 주의’항 참조).
위약 대조 임상시험에서 단백뇨의 발생율은 위약군(7%)에 비하여 이 약 투여군에서(9%) 더 높게 나타났다. 신장 및 비뇨기계 이상반응의 전체적인 발생율은 위약군과 이 약 투여군에서 유사하게 나타났다. 중대한 신부전에 대한 보고는 없었다. 뇨분석에서 1+이상의 단백수치가 나타난 환자 백분율은 이 약 투여군(43%)과 위약군(40%)에서 유사하였다. 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 eGFR이 증가(단백뇨(≥1+)의 2회 연속 재발이 나타난 환자 포함)한 것으로 관찰되었다.
위약 대조 임상시험에서 대부분의 환자(>98%)는 치료개시 전에 정상적인 림프구 수치를 나타냈다. 이 약을 투여시 평균 림프구수가 첫 1년에 걸쳐 감소했다. 평균적으로 림프구수는 베이스라인의 약 30%까지 감소하였으나, 평균 및 중앙 림프구수는 정상 한도 내에 있었다. 림프구수가 0.5x109/L 미만으로 감소된 환자는 위약군에서 1% 미만, 이 약 투여군에서 6%로 나타났다. 이 약 투여군에서 림프구수가 0.2x109/L 미만인 환자가 1명 보고되었으며 위약군에서는 없었다. 임상시험에서(통제 및 비통제시험), 이 약을 투여 받은 41%의 환자가 림프구감소증 (해당 시험들에서는 <0.91x109/L로 정의)을 경험하였다. 경증의 림프구감소증 (림프구수 ≥0.8x109/L 에서 <0.91 x109/L)은 28% 환자에서, 적어도 6개월 동안 지속된 중등증의 림프구감소증 (림프구수 ≥0.5x109/L 에서 <0.8x109/L)은 11%의 환자에서 관찰되었으며, 적어도 6개월 동안 지속된 중증의 림프구감소증 (림프구수 <0.5x109/L)은 2%의 환자에서 관찰되었다. 중증의 림프구감소증이 발생한 환자군의 경우, 치료 지속 시 대다수 환자의 림프구수는 <0.5x109/L로 머물렀다.
추가적으로, 비통제, 전향적, 시판 후 연구 (n=185)에서 이 약 치료 48주차의 CD4+ T세포수는 중간 (T세포수 ≥0.2x109/L 에서 <0.4x109/L) 또는 심각한 정도로 (<0.2x109/L) 감소되었고, 각각 최대 37% 또는 6% 환자에서 발생했다. 반면 CD8+ T세포수는 최대 59%의 환자에서 <0.2x109/L로, 25%의 환자에서 <0.1x109/L로 더 빈번하게 감소되었다. 통제 및 비통제 임상시험에서, 정상 하한치(LLN)보다 낮은 림프구 수로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자에서 림프구 수가 정상 하한치까지 회복하도록 모니터링했다.
시판 후, 두드러기, 혈관부종, 호흡곤란 등의 과민증이 보고되었으며, 경증 림프구감소증 (<0.91x109/L) 및 지속된 중등증 내지 중증의 림프구감소증에서 PML이 발생하였다.
간기능장애(총빌리루빈 정상 상한치(ULN)의 2배 이상 증가와 간 아미노전이효소 ULN의 3배 이상 증가)가 시판 후 보고되었다. 이러한 장애는 투여 중단 후 소실되었다.
시판 후 위장관 장애(위장관 천공, 궤양, 출혈, 폐색(obstruction) 포함)가 보고되었다.
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 172명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 58.72%(101/172명, 222건)로 보고되었다.
일어남 · 보고됨이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못’ → 예상하지 못 | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응’ → 약물이상반응 | 약물 이상 반응 |
KCD T88.7 약물 또는 약제의 상세불명의 유해작용 · L27.0 약물 및 약제에 의한 전신피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘중대한’ severity = serious · 속성 Severity
|
논리 구조만든 쪽 AI
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 사건
- 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못 사건
| | 중대한 약물이상반응 1.16%(2/172명, 2건) | 예상하지 못한 약물이상반응 11.05%(19/172명, 21건) |
| 때때로 (0.1~5% 미만) | 신경계 장애 | 다발성 경화증 재발 | 다발성 경화증 재발, 어지러움, 하지 불안 증후군, 우토프 현상 |
| 위장관 장애 | - | 복부 불편감, 복부 팽창, 위 식도 역류 질환 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | - | 관절통, 사지 통증 |
| 혈액 및 림프계 장애 | - | 중성구 감소증 |
| 감염 및 기생충 감염 | - | 요로 감염, 체부 백선 |
| 간담도 장애 | - | 독성 간염, 간염 |