임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상사례율은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상사례율과 직접적으로 비교될 수 없고 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
아래에 기술된 이상사례는 이 약 대비 연구자 선택 화학요법 (플루다라빈+시타라빈+과립구집락자극인자 [FLAG], 미톡산트론 + 시타라빈 [MXN/Ara-C] 또는 고용량 시타라빈 [HIDAC])의 무작위 배정 임상시험(INO-VATE ALL 임상시험[NCT01564784])에 참여한 재발 또는 불응성 ALL 환자 164명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다.
이 약을 투여받은 환자 164명의 연령 중앙값은 만 47세(범위 : 만 18-78세)였고, 56%가 남성이었으며, 68%가 ALL에 대해 이전에 1가지 치료요법을 받았으며, 31%가 ALL에 대해 이전에 2가지 치료요법을 받았고, 68%는 백인, 19%는 아시아인, 2%는 흑인이었다.
이 약을 투여받은 환자에서, 각 환자에서 투여 주기 중앙값은 3이었고, 투여기간의 중앙값은 8.9주(범위 : 0.1-26.4주)였다. 연구자 선택 화학요법을 받은 각 환자에서 투여 주기 중앙값은 1이었고, 투여기간의 중앙값은 0.9주(범위 : 0.1-15.6주)였다.
이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(20% 이상) 이상사례는 혈소판감소증, 호중구감소증, 감염, 빈혈, 백혈구감소증, 피로, 출혈, 발열, 구역, 두통, 발열성 호중구감소증, 트랜스아미나제 증가, 복통, 감마-글루타밀전달효소 증가 및 고빌리루빈혈증이 있었다.
이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(2% 이상) 중대한 이상사례는 감염, 발열성 호중구감소증, 출혈, 복통, 발열, VOD 및 피로였다.
이 약을 투여받은 환자에서 영구 투여 중단의 이유로 보고된 가장 흔한(2% 이상) 이상사례는 감염(6%), 혈소판감소증(2%), 고빌리루빈혈증(2%), 트랜스아미나제 증가(2%) 및 출혈(2%)이었으며, 투여 일시 투여 중단의 이유로 보고된 가장 흔한(5% 이상) 이상사례는 호중구감소증(17%), 감염(10%), 혈소판감소증(10%), 트랜스아미나제 증가(6%) 및 발열성 호중구감소증 (5%)이었고, 투여용량 감소의 이유로 보고된 가장 흔한(1% 이상) 이상사례는 호중구감소증(1%), 혈소판감소증(1%) 및 트랜스아미나제 증가(1%)가 있었다.
이 약 투여 중이거나 투여 후 또는 투여 완료 후 HSCT를 받은 환자 23/164명(14%)에서 VOD가 보고되었다.
표 5는 이 약 또는 연구자 선택 화학요법을 받은 재발 또는 불응성 ALL 환자에서 10% 이상 보고된 이상사례를 보여준다.
[표 5] 이 약 또는 연구자 선택 화학요법(FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC)을 받은 재발 또는 불응성 전구 B세포 ALL 환자에서 10% 이상 발생한 이상사례a
| 기관계 이상사례 | 이 약 (N=164) | FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC (N=143b) |
| 모든 등급 | 3등급 이상 | 모든 등급 | 3등급 이상 |
| % | % | % | % |
| 감염 |
| 감염c | 48 | 28 | 76 | 54 |
| 혈액 및 림프계 |
| 혈소판감소증d | 51 | 42 | 61 | 59 |
| 호중구감소증e | 49 | 48 | 45 | 43 |
| 빈혈f | 36 | 24 | 59 | 47 |
| 백혈구감소증g | 35 | 33 | 43 | 42 |
| 발열성 호중구감소증 | 26 | 26 | 53 | 53 |
| 림프구감소증h | 18 | 16 | 27 | 26 |
| 대사 및 영양 |
| 식욕 감소 | 12 | 1 | 13 | 2 |
| 신경계 |
| 두통i | 28 | 2 | 27 | 1 |
| 혈관계 |
| 출혈j | 33 | 5 | 28 | 5 |
| 위장관 |
| 구역 | 31 | 2 | 46 | 0 |
| 복통k | 23 | 3 | 23 | 1 |
| 설사 | 17 | 1 | 38 | 1 |
| 변비 | 16 | 0 | 24 | 0 |
| 구토 | 15 | 1 | 24 | 0 |
| 구내염l | 13 | 2 | 26 | 3 |
| 간·담도 |
| 고빌리루빈혈증 | 21 | 5 | 17 | 6 |
| 전신 및 투여부위 |
| 피로m | 35 | 5 | 25 | 3 |
| 발열 | 32 | 3 | 42 | 6 |
| 오한 | 11 | 0 | 11 | 0 |
| 검사 |
| 트랜스아미나제 증가n | 26 | 7 | 13 | 5 |
| 감마-글루타밀전달효소 증가 | 21 | 10 | 8 | 4 |
| 알칼리성 인산분해효소 증가 | 13 | 2 | 7 | 0 |
| 이상사례에는 이 약 주기1의 1일차부터 이 약 최종 용량투여 후 42일 이내에 발생한 (그러나, 새로운 항암 치료(HSCT 포함)를 시작하기 전), 인과관계와 관계없이 투여후 발생한 모든 사례가 포함되었다. 선호용어(PT)는 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 18.1를 사용하여 검색되었다. 이상사례의 중증도 등급은 NCI CTCAE 3.0에 따른다. a 이 약 투여군에서 10% 이상 발생한 이상사례만을 포함한다. b FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC에 무작위 배정된 19명의 환자는 약물을 투여받지 않았다. c 감염에는 기관계 감염 및 감염증에서 검색된 이 약에서 보고된 모든 PT를 포함한다. d 혈소판감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 혈소판 수 감소, 혈소판감소증. e 호중구감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 호중구감소증, 호중구 수 감소. f 빈혈은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 빈혈, 헤모글로빈 감소. g 백혈구감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 백혈구감소증, 단핵구감소증, 백혈구 수 감소. h 림프구 감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: B 림프구 수 감소, 림프구 수 감소, 림프구감소증. i 두통은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 두통, 편두통, 부비강 두통. j 출혈은 출혈 용어(실험실 용어 제외)에 대한 Standard MedDRA Query (narrow)를 적용하여 검색된 이 약에 대해 보고된 모든 PT를 포함하며 다음과 같다: 결막 출혈, 타박상, 반상출혈, 코피, 눈꺼풀 출혈, 위장관 출혈, 출혈성 위염, 잇몸 출혈, 토혈, 혈변, 혈액고실, 혈뇨, 두개내출혈, 피하 출혈, 출혈성 치질, 복강내 출혈, 입술 출혈, 하부 위장관 출혈, 장간막 출혈, 자궁출혈, 구강 출혈, 근육 출혈, 구강 점막 혈종, 점상출혈, 시술 후 혈종, 직장 출혈, 쇼크성 출혈, 피하 출혈, 경막하혈종, 상부 위장관 출혈, 질 출혈. k 복통은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통, 식도 통증, 간 통증. l 구내염은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 아프타성 궤양, 점막 염증, 구강 궤양, 구강 통증, 인두 통증, 구내염. m 피로는 다음의 보고된 PT를 포함한다: 무력증, 피로. n 트랜스아미나제 증가는 다음의 보고된 PT를 포함한다: 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 알라닌 아미노전달효소 증가, 간세포 손상, 고아미노전달효소혈증. |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨식욕 감소
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕감소’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨구역
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구역’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨변비
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘변비’ | 변비 |
KCD K59.0 변비 · K59.09 기타 및 상세불명 변비 · K59.00 서행성 변비 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위
- 일어남 · 보고됨발열
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
이 약을 투여한 환자 10% 미만에서 보고되었던 추가 이상사례(모든 등급)에는 다음이 포함된다: 지질분해효소 증가(9%), 복부 팽창(6%), 아밀라아제 증가(5%), 고요산혈증(4%), 복수(4%), 주입관련 반응(2%; 과민증 및 주입관련 반응 포함), 범혈구감소증(2%; 골수 부전, 발열성 골수 무형성증, 범혈구감소증 포함), 종양 용해 증후군(2%) 및 심전도 QT 연장(1%).
표 6은 이 약 또는 연구자 선택 화학요법을 받은 재발 또는 불응성 ALL 환자에서 보고된 임상적으로 중요한 실험실 검사 이상을 보여준다.
[표 6] 이 약 또는 연구자 선택 화학요법(FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC)을 받은 재발 또는 불응성 전구 B세포 ALL 환자의 실험실 검사 이상
| 실험실 검사 이상a | N | 이 약 | N | FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC |
| 모든 등급 | 3등급/4등급 | 모든 등급 | 3등급/4등급 |
| % | % | % | % |
| 혈액학 |
| 혈소판 수 감소 | 161 | 98 | 76 | 142 | 100 | 99 |
| 헤모글로빈 감소 | 161 | 94 | 40 | 142 | 100 | 70 |
| 백혈구 감소 | 161 | 95 | 82 | 142 | 99 | 98 |
| 호중구 수 감소 | 160 | 94 | 86 | 130 | 93 | 88 |
| 림프구 (절대) 감소 | 160 | 93 | 71 | 127 | 97 | 91 |
| 화학 |
| GGT 증가 | 148 | 67 | 18 | 111 | 68 | 17 |
| AST 증가 | 160 | 71 | 4 | 134 | 38 | 4 |
| ALP 증가 | 158 | 57 | 1 | 133 | 52 | 3 |
| ALT 증가 | 161 | 49 | 4 | 137 | 46 | 4 |
| 혈중 빌리루빈 증가 | 161 | 36 | 5 | 138 | 35 | 6 |
| 지질분해효소 증가 | 139 | 32 | 13 | 90 | 20 | 2 |
| 고요산혈증 | 158 | 16 | 3 | 122 | 11 | 0 |
| 아밀라아제 증가 | 143 | 15 | 2 | 102 | 9 | 1 |
| 실험실 검사 이상의 중증도 등급은 NCI CTCAE 3.0에 따름 ALP=알칼리성 인산분해효소, GGT=감마-글루타밀전달효소 a 실험실검사 이상은 투여 종료후 +42일까지, 그러나 새로운 항암치료 시작 전까지만 요약되었다. |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨AST 증가
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘AST증가’ | AST 상승 |
KCD R74.0 트란스아미네이스 및 젖산 디하이드로지네이스 수치의 상승 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 107 명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 92.5% (99/107 명, 845 건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 빈도 | 기관계 | 중대한 약물이상반응 3.74% (4/107명, 5건) | 예상하지 못한 약물이상반응 14.02%(15/107명, 26건) |
| 흔하게(1~10% 미만) | 각종 신경계 장애 | - | 어지러움 |
| 각종 위장관 장애 | - | 소화 불량 |
| 대사 및 영양 장애 | - | 저칼륨 혈증 |
| 임상 검사 | - | 체중 감소 |
| 흔하지 않게(0.1~1% 미만) | 각종 위장관 장애 | 구내염 | 직장 통증 |
| 간담도 장애 | 간 부전 | 간 부전 |
| 감염 및 기생충 감염 | 패혈성 쇼크 | 클로스트리듐 디피실레 결장염 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | - | 관절통, 근육통, 등허리 통증, 사지 통증 |
| 대사 및 영양 장애 | - | 고인산 혈증, 저인산 혈증 |
| 신장 및 요로 장애 | 혈뇨 | - |
| 임상 검사 | - | 혈액 젖산 탈수소 효소 증가 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | - | 부종, 통증 |
| 피부 및 피하 조직 장애 | - | 두드러기 |
| 혈액 및 림프계 장애 | 혈구 감소증 | - |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | - | 호흡 곤란 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨- | 어지러움
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘어지러움’ | 어지러움 |
KCD R42 어지럼증 및 어지럼 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨- | 소화 불량
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘소화불량’ | 소화 불량 |
KCD K30 기능성 소화불량 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨- | 저칼륨 혈증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘저칼륨혈증’ | 저칼륨 혈증 |
KCD E87.6 저칼륨혈증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨- | 체중 감소
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘체중 감소’ | 체중 감소 |
KCD R63.4 이상체중감소 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여 부위 병태 | - | 부종, 통증
개념 임상 4 · 연결 3
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘-’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘투여 부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
| ‘부종’ | 부종 |
KCD R60.9 상세불명의 부종 · R60 달리 분류되지 않은 부종 · R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘통증’ | 통증 |
KCD R52.9 상세불명의 통증 · R52 달리 분류되지 않은 통증 · H57.1 눈통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 전신 장애 사건
- 투여 부위 병태 사건
- - 사건
- 부종 사건
- 통증 사건
- 일어남 · 보고됨- | 두드러기
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두드러기’ | 두드러기 |
KCD L50 두드러기 · L50.9 상세불명의 두드러기 · L50.8 기타 두드러기 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | - | 호흡 곤란
개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘-’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 면역원성 가능성이 있다. 항체 형성 검출은 분석법의 민감도와 특이성에 크게 의존적이다. 또한, 분석법에서 항체 양성 발생률(중화항체 포함)은 분석방법, 샘플취급, 샘플채취 시기, 병용약물 및 기저 질환 등의 여러가지 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 아래에 기술된 시험에서 이노투주맙 오조가마이신에 대한 항체 발생률을 다른 시험 또는 다른 약물의 항체 발생률과 비교하는 것은 적절치않다.
재발 또는 불응성 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 이 약의 면역원성은 전기화학발광(ECL) 기반 면역분석법을 이용한 항-이노투주맙 오조가마이신 항체(ADA)검사로 평가되었다. 혈청 ADA 양성인 환자에서, 중화항체(NAb)를 검출하기 위해 세포 기반 발광분석법이 수행되었다.
재발 또는 불응성 성인 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 환자 7/236명(3%)이 ADA 양성이었다. NAb 양성인 환자는 없었다. ADA 양성인 환자에서, ADA 양성은 이 약 투여 후 청소율에 영향을 주지 않았다. ADA 양성인 환자의 수가 너무 적어, 유효성 및 안전성에 대한 ADA의 영향을 평가할 수 없었다.