1) 이 약은 전구약물로 가수분해를 통해 항인플루엔자 활성을 발휘하는 활성 대사물 발록사비르로 전환된다. 발록사비르는 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 산성중합효소(PA) 소단위 내 인플루엔자 바이러스 특이 효소인 캡(cap) 의존성 엔도뉴클레아제(CEN)에 작용하여 인플루엔자 바이러스 게놈의 전사를 억제함으로써 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제한다. 효소 억제 분석에서 발록사비르의 50% 억제 농도(IC
50)는 인플루엔자 A 바이러스의 경우 1.4 ~ 3.1 nmol/L, 인플루엔자 B 바이러스의 경우 4.5 ~ 8.9 nmol/L였다.
2) In vitro 및 In vivo 비임상시험에서 발록사비르는 인플루엔자 A와 B 바이러스에 대해 강력한 항바이러스 활성을 보였다. 인플루엔자 A 및 B 바이러스의 실험실 균주 및 임상 분리주에 대한 발록사비르의 항바이러스 활성을 MDCK 세포 배양 분석에서 확인하였다. 발록사비르의 50% 유효 농도(EC
50) 중앙값은 아형 A/H1N1 균주에 대해 0.73 nmol/L(n=31; 범위: 0.20 ~ 1.85 nmol/L), 아형 A/H3N2 균주에 대해 0.83 nmol/L(n=33; 범위: 0.35 ~ 2.63 nmol/L), B형 균주에 대해 5.97 nmol/L(n=30; 범위: 2.67 ~ 14.23 nmol/L)이었다. MDCK 세포 기반 바이러스 역가 환원 분석에서, 발록사비르의 90% 유효 농도(EC
90) 값은 아형 A/H1N1 및 A/H3N2 바이러스에 대해 0.46 ~ 0.98 nmol/L, 조류 아형 A/H5N1 및 A/H7N9 바이러스에 대해 0.80 ~ 3.16 nmol/L, B형 바이러스에 대해 2.21 ~ 6.48 nmol/L 범위 내였다. 세포 배양 연구에서의 항바이러스 활성과 사람에서의 임상적 반응 사이에서의 관계는 평가되지 않았다.
권장 용량보다 2배로 예상되는 용량에 노출되었을 때, 이 약은 QT 간격을 연장시키지 않았다.
3) 내성
세포 배양: 발록사비르 농도를 점진적으로 증가시키며 단계적 세포 배양을 통해 발록사비르에 감수성이 저하된 인플루엔자 A 바이러스를 분리 하였다. 인플루엔자 A 바이러스의 감수성 저하는 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 산성중합효소(PA)단백질의 I38T (A/H1N1과 A/H3N2)과 E199G (A/H3N2) 아미노산 치환에 의해 나타났다.
임상 시험: 세포 배양에서 약제 투여와 관련하여 발록사비르의 감수성을 저하시키는 인플루엔자 A와 B 바이러스의 아미노산 치환이 임상시험에서도 관찰되었다(표 1). 임상 1, 2, 3 (1518T0821, 1601T0831, 1602T0832연구)에서 발록사비르 감수성을 저하시키는 전체 약제투여 관련 아미노산 치환 비율은 각각 2.7% (5/182), 11% (39/370) 및 5.5%(16/290) 이었다.
표 8. 발록사비르 감수성 저하와 관련된 약제 투여로 인한 산성중합효소(PA)의 아미노산 치환
| 인플루엔자 타입/아형 | A/H1N1 | A/H3N2 | B |
| 아미노산 치환 | E23K/R, I38F/N/T | E23G/K, A37T, I38M/T, E199G | I38T |
소아를 대상으로 진행한 3상 임상 시험(CP40563)에서 PA/I38X 치환은 19.3%(11/57) 관찰되었다. 이 약 투여군에서 관찰된 PA/I38X 치환은 노출 후 예방요법 임상시험(1719T0834)에서 2.7%(10/374)이었다.
치료 이전에 얻은 호흡기 검체에서 확인된 바이러스 중 발록사비르에 감수성 저하를 보이는 약제 투여 관련 치환체는 임상시험에서 관찰된 바 없다. 처방의는 이 약 투여 여부를 결정할 때, 인플루엔자 바이러스의 약물 감수성 양상 및 치료 효과와 관련한 현재 가능한 정보를 고려하여야 한다.
교차 내성
약물간 다른 바이러스 단백질을 표적으로 하기 때문에, 발록사비르와 뉴라미니다아제 억제제 혹은 발록사비르와 M2 양성자 펌프 억제제(아만타딘 계열)사이의 교차 내성은 예상되지 않는다. 발록사비르는 뉴라미니다아제 H275Y 치환을 보이는 A/H1N1과 A/H5N1 바이러스, 뉴라미니다아제 E119V와 R292K 치환을 보이는 A/H3N2 바이러스, 뉴라미니다아제 R292K 치환을 보이는 A/H7N9 바이러스, R152K와 D198E 치환을 보유한 B형 바이러스를 포함한 뉴라미니다아제 억제제에 내성을 가진 바이러스에 유효하다.
뉴라미니다아제 억제제인 오셀타미비르 역시 발록사비르에 저하된 감수성을 보이는 E23K 혹은 I38F/T PA 치환체를 가진 A/H1N1 바이러스, E23G/K, A37T, I38M/T 혹은 E199G PA 치환체를 가진 A/H3N2 바이러스 및 I38T PA치환체를 가진 B형 바이러스에 활성이 있다. 인플루엔자 바이러스는 발록사비르 감수성을 저하시키는 인플루엔자 바이러스의 PA 아미노산 치환체를 가질 수도 있고 동시에 뉴라미니다아제 억제제 혹은 M2 양성자 펌프 억제제의 내성 관련 치환체를 가질 수도 있다. 임상적으로 유의한 형질학적 교차내성은 밝혀진 바 없다.
4)면역원성
면역 반응: 발록사비르 마르복실과 인플루엔자 백신간의 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 자연감염된 실험실 인플루엔자에 대한 연구에서 이 약은 감염에 대한 정상적 항체 반응에 지장을 주지 않았다.