이 약의 안전성은 시험 GO39942 (POLARIX)의 435명의 환자 및 시험 GO29365의 151명의 환자에서 평가했다. 이 항에 설명된 약물이상반응은 다음을 기반으로 확인되었다:
•이 약과 R-CHP(435명) 또는 R-CHOP(438명)을 투여 받은 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL 환자를 대상으로 진행한 주요 임상시험 POLARIX (GO39942)에서, 투여 및 추적관찰 중에 약물이상반응이 확인되었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 91.7%의 환자가 6주기 동안 이 약을 투여 받았으며, R-CHOP 병용요법군에서 88.5%의 환자가 6주기 동안 빈크리스틴을 투여 받았다.
이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL에서 R-CHP과 병용하여 이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된(≥30%) 약물이상반응(모든 등급)은 말초신경병증, 오심, 호중구감소증 및 설사였다. 중대한 이상 사례는 이 약과 R-CHP 병용 투여 환자의 24.1%에서 보고되었으며 5% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상사례는 다음을 포함한다: 발열성 호중구감소증(10.6%) 및 폐렴(5.3%).
이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL에서 R-CHP과 병용하여 이 약을 투여받은 환자 중 1% 이상에서 투여 요법 중단을 야기한 약물이상반응은 폐렴(1.1%)이었다.
•이전 치료 경험이 있는 미만성 거대 B세포 림프종 환자(151명)를 대상으로 진행한 주요 임상시험 G029365 에서, 투여 및 추적관찰 중에 약물이상반응이 확인되었다. 임상시험에는 도입기 환자(6명), 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용하여 이 약을 투여받은 무작위 배정 환자(39명), 확장 코호트 환자(106명), 벤다무스틴 및 리툭시맙만을 투여받은 무작위 배정 환자(39명)가 포함되었다. 이 약 투여군 환자는 중앙값 5주기 동안 투여를 받았으며 대조군에 무작위 배정된 환자는 중앙값 3주기 동안 투여를 받았다.
이전에 치료받은 적이 있는 DLBCL에서 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용하여 이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된(≥30%) 약물이상반응(모든 등급)은 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 설사, 오심 및 말초신경병증이었다. 중대한 이상사례는 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용 투여 환자의 55.6%에서 보고되었으며 5% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상사례는 다음을 포함한다: 발열성 호중구감소증(9.3%), 발열(7.9%), 폐렴(6.6%), 패혈증 (6.6%).
5% 초과 환자에서 투여 요법 중단을 야기한 약물이상반응은 혈소판감소증(6.0%)이었다.
이 약으로 치료받은 586명의 환자에 대한 약물이상반응은 표 4에 기재되어 있다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열되고 다음의 규칙에 따라 빈도를 결정하였다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 및 매우 드물게 (<1/10,000). 각각의 빈도 그룹 내에서, 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나타낸다.
표 4. 임상시험에서 이 약을 투여한 후 발생한 약물이상반응 요약
| 빈도 | 약물이상반응 |
| 감염 및 감염증 |
| 매우 흔하게 | 폐렴a, 상기도 감염 |
| 흔하게 | 패혈증a, 헤르페스 바이러스 감염a, 거대세포 바이러스 감염, 요로감염c |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 매우 흔하게 | 발열성 호중구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 백혈구감소증 |
| 흔하게 | 림프구감소증, 범혈구감소증 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 매우 흔하게 | 저칼륨혈증, 식욕 부진 |
| 흔하게 | 저칼슘혈증, 저알부민혈증 |
| 신경계 장애 |
| 매우 흔하게 | 말초신경병증 |
| 흔하게 | 어지러움 |
| 눈 장애 |
| 흔하지 않게 | 시야 흐림b |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 매우 흔하게 | 기침 |
| 흔하게 | 폐염증, 호흡곤란c |
| 위장 장애 |
| 매우 흔하게 | 설사, 오심, 변비, 구토, 점막염c, 복통 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 매우 흔하게 | 탈모c |
| 흔하게 | 소양증, 피부 감염c, 발진c, 건성 피부c |
| 근골격계 장애 |
| 흔하게 | 관절통, 근육통c |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
| 매우 흔하게 | 발열, 피로, 무력증 |
| 흔하게 | 말초 부종c, 오한 |
| 흔하지 않게 | 주입 부위 혈관 외 유출 |
| 검사 |
| 매우 흔하게 | 체중 감소 |
| 흔하게 | 지질 분해 효소 증가b, 저인산혈증 |
| 간담도 장애 |
| 흔하게 | 아미노 전이 효소 증가 |
| 상해, 중독 및 절차상 합병증 |
| 매우 흔하게 | 주입 관련 반응 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨어지러움
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘어지러움’ | 어지러움 |
KCD R42 어지럼증 및 어지럼 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘종격 장애’ | 종격 장애 |
KCD J98.5 달리 분류되지 않은 종격의 질환 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨기침
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여 부위 상태
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘전신장애’ | 전신질환 | | 자세히환자군 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨체중 감소
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘체중 감소’ | 체중 감소 |
KCD R63.4 이상체중감소 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨상해, 중독 및 절차상 합병증
개념 임상 3 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘절차상 합병증’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘상해’ | 손상 |
KCD T14.9 상세불명의 손상 · T14 상세불명의 신체부위의 손상 · T14.8 상세불명의 신체부위의 기타 손상 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘중독’ | 중독 |
KCD T50.9 기타 및 상세불명의 약물, 약제 및 생물학적 물질에 의한 중독 · T65.9 상세불명의 물질의 독성효과 · T57 기타 무기물질의 독성효과 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
a치명적인 결과와 관련된 약물이상반응
b재발성 또는 불응성 DLBCL에서만 관찰된 약물이상반응
c이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL에서만 관찰된 약물이상반응
나열된 약물이상반응은 각주로 표시한 경우를 제외하고 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL과 재발성 또는 불응성 DLBCL 모두에서 관찰되었다.
드물게 및 매우 드물게 발생한 약물이상반응: 없음
이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 0.5%가 호중구감소증으로 인해 치료를 중단한 반면 R-CHOP 병용요법군에서 치료를 중단한 환자는 없었다. 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 0.2%가 혈소판감소증으로 인해 치료를 중단하였고 R-CHOP 병용요법군에서 치료를 중단한 환자는 없었다. 두 군에서 빈혈로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.
이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법 환자의 4.0%가 호중구감소증으로 인해 이 약을 중단한 반면 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서는 환자의 2.6%가 호중구감소증으로 인해 요법을 중단하였다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군 환자의 7.9% 및 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군 환자의 5.1%가 혈소판감소증으로 치료를 중단하였다. 두 군에서 빈혈로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.
이 약과 R-CHP 병용요법 환자에서 1, 2등급 및 3등급의 PN 사례가 각각 39.1%, 12.2% 및 1.6%로 보고되었다. R-CHOP 병용요법 환자에서는 1, 2등급 및 3등급의 PN 사례가 각각 37.2%, 15.5% 및 1.1%로 보고되었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군 및 R-CHOP 병용요법군에서 보고된 4-5 등급 PN은 없었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 0.7%의 환자가 PN으로 인해 치료를 중단한 반면 R-CHOP 병용요법군에서는 2.3%가 PN으로 인해 치료를 중단하였다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 4.6%의 환자가 PN으로 인해 투여 용량을 감량한 반면, R-CHOP 병용요법군에서는 8.2%였다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 PN이 최초 발생할 때까지의 기간 중앙값은 2.27개월인 반면, R-CHOP 병용요법군에서는 1.87개월이었다. PN 환자의 57.8%에서 임상 마감일 기준으로 이상사례 해결을 보고한 반면, R-CHOP 병용요법군에서는 66.9%가 보고되었다. 말초신경병증 해결까지의 시간 중앙값은 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 4.04개월인 반면, R-CHOP 병용요법군에서는 4.6개월이었다.
이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자에서 1등급 및 2등급 PN 사례가 각각 15.9% 및 12.6% 보고되었다. 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서는 1등급 및 2등급 PN 사례가 각각 2.6% 및 5.1% 환자에서 보고되었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 1건의 3등급 PN 사례가 보고되었고, 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 보고된 3등급 PN은 없었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군 또는 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 보고된 4~5등급 PN 사례는 없었다. 2.6%의 환자가 PN으로 인해 이 약 투여를 중단하였고, 2.0%의 환자가 PN으로 인해 투여 용량을 감량하였다. 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 PN으로 인해 요법을 중단하거나 용량을 감량한 환자는 없었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 PN의 최초 발생 기간 중앙값은 1.6개월이었고, PN 보고 환자의 39.1% 에서 이상사례 해결이 보고되었다.
폐렴 및 기타 유형의 감염을 포함한 감염 사례는 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 49.7% 및 R-CHOP 병용요법 환자의 42.7%에서 보고되었다. 3-4등급 감염이 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 14.0%에서 발생하였고, R-CHOP 병용요법 환자의 11.2%에서 발생하였다. 이 약과 R-CHP 병용요법 환자에서 중대한 감염이 14.0%, 치명적 감염이 1.1%로 보고되었다. R-CHOP 병용요법 환자에서 중대한 감염이 10.3%, 치명적 감염이 1.4%로 보고되었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 7명(1.6%)의 환자가 감염으로 치료를 중단하였고, R-CHOP 병용요법군에서는 10명(2.3%)이었다.
폐렴 및 기타 유형의 감염을 포함한 감염 사례는 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 48.3% 및 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 51.3%에서 보고되었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자에서 중대한 감염이 환자의 27.2%에서 보고되었고, 치명적 감염이 환자의 6.6%에서 보고되었다. 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자에서는 중대한 감염이 30.8%, 치명적 감염이 10.3%로 보고되었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 4명의 환자(2.6%)가, 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서는 2명의 환자(5.1%)가 감염으로 인해 치료를 중단하였다.
이 약과 R-CHP 병용요법군과 R-CHOP 병용요법군에서 PML 사례가 보고되지 않았다.
치명적인 PML 1례가 이 약과 벤다무스틴 및 오비누투주맙을 병용 투여받은 환자에서 발생하였다. 이 환자는 항-CD20 항체를 포함한 세 차수의 이전 치료를 받았었다(1.경고 참조).
간독성은 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 10.6% 및 R-CHOP 병용요법 환자의 7.3%에서 보고되었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서, 대부분의 사례는 1-2등급(8.7%)이었고; 환자의 1.8%에서 3등급이 보고되었다. 4등급 또는 5등급은 없었다. 중대한 간독성 사례의 환자는 1명(0.2%)이었고 가역적이었다.
다른 시험에서 중대한 간독성 사례 2건(간세포 손상 및 간지방증)이 보고되었으며 가역적이었다(1.경고 참조).
위장관 독성 사례는 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 76.1%에서 보고된 반면, R-CHOP 병용요법군의 71.9%에서 보고되었다. 대부분의 사례는 1-2등급이었고, 3등급 이상은 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 9.7% 및 R-CHOP을 병용한 환자의 8.2%에서 보고되었다. 가장 흔한 위장관 독성 사례는 오심 및 설사였다.
위장관 독성 사례는 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 72.8% 및 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 66.7%에서 보고되었다. 대부분의 사례는 1~2등급이었으며, 3~4등급은 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 16.5% 및 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 12.9%에서 보고되었다. 가장 흔한 위장관 독성 사례는 설사 및 오심이었다.
주입 부위 혈관 외 유출은 이 약과 R-CHP 병용요법군 환자의 0.92%에서 보고되었으며, R-CHOP 병용요법군 환자의 0.46%에서 보고되었다.
모든 치료 단백질과 같이 이 약을 투여 받은 환자는 면역 반응에 대한 잠재성이 있다. 시험 GO39442(POLARIX) 및 GO29365에서 각각 환자의 1.4%(6/427) 및 5.2%(12/233)가 이 약에 대한 항체에 양성 검사 결과를 보였고, 그 중 중화 항체에 대해 양성은 없었다. 항-약물 항체 양성 환자 수가 제한적이기 때문에 면역원성이 유효성 또는 안전성에 미치는 잠재적 영향에 대해서는 결론을 내릴 수 없다.
면역원성 분석 결과는 분석 민감성 및 특이성, 분석 방법, 검체 처리, 검체 수집 시점, 병용 약물 및 기저 질병 등의 몇몇 요인에 크게 의존적이다. 이러한 이유로, 다른 품목과 이 약의 항체 발생빈도의 비교는 잘못 판단될 소지가 있다.
이 약과 관련된 시판 후 경험에서 자발적 사례 보고와 문헌 사례를 기반으로 확인된 이상약물반응은 다음과 같다(1. 경고 항 참조).
이 약을 투여받은 환자에서 주입 부위 혈관 외 유출로 인한 조직 손상 사례(중증 사례 포함)가 관찰되었다. 보고된 주입 부위 혈관 외 유출의 징후 및 증상으로는 주사 부위의 작열감, 저림, 통증, 불편감, 종창, 발적 등이 있었으며, 그중 일부는 수포 형성, 괴사, 궤양 및 조직 손상(예: 연조직염)과 같은 더 중증의 사례로 진행되었다.