이 약의 투여와 관련하여 설사, 간 효소치(ALT, AST)의 상승, 탈모 및 발진 등의 이상반응이 있으며, 임상시험 결과 다음과 같은 이상사례들이 류마티스관절염 환자의 3% 이상에서 보고된 바 있다(표1).
| 표1. 이 약 투여군의 3% 이상에서 이상사례를 보이는 환자의 비율 |
| | 모든RA 연구 | 위약대조연구 | 활성대조연구 |
| | MN301, US301 | MN302* |
| LEF (N=1339)1 | LEF (N=315) | PBO (N=210) | SSZ (N=133) | MTX (N=182) | LEF (N=501) | MTX (N=498) |
| 전신계 |
| 과민반응 | 2% | 5% | 2% | 0% | 6% | 1% | 2% |
| 무력증 | 3% | 6% | 4% | 5% | 6% | 3% | 3% |
| 독감 증후군 | 2% | 4% | 2% | 0% | 7% | 0% | 0% |
| 상기도 감염 | 4% | 0% | 0% | 0% | 0% | 0% | 0% |
| 상해 사고 | 5% | 7% | 5% | 3% | 11% | 6% | 7% |
| 통증 | 2% | 4% | 2% | 1% | 5% | 1% | <1% |
| 복통 | 6% | 5% | 4% | 4% | 8% | 6% | 4% |
| 요통 | 5% | 6% | 3% | 4% | 9% | 8% | 7% |
| 순환기계 |
| 고혈압2 -고혈압의 새로운 발병 | 10% | 9% | 4% | 4% | 3% | 10% | 4% |
| | 1% | <1% | 0% | 2% | 2% | <1% |
| 흉통 | 2% | 4% | 2% | 2% | 4% | 1% | 2% |
| 소화기계 |
| 식욕부진 | 3% | 3% | 2% | 5% | 2% | 3% | 3% |
| 설사 | 17% | 27% | 12% | 10% | 20% | 22% | 10% |
| 소화불량 | 5% | 10% | 10% | 13% | 13% | 6% | 7% |
| 위장염 | 3% | 1% | 1% | 0% | 6% | 3% | 3% |
| 비정상적 간효소 수치 | 5% | 10% | 2% | 4% | 10% | 6% | 17% |
| 오심 | 9% | 13% | 11% | 19% | 18% | 13% | 18% |
| 위장통증/복통 | 5% | 6% | 4% | 7% | 8% | 8% | 8% |
| 구내궤양 | 3% | 5% | 4% | 3% | 10% | 3% | 6% |
| 구토 | 3% | 5% | 4% | 4% | 3% | 3% | 3% |
| 대사,영양 장애 |
| 저칼륨혈증 | 1% | 3% | 1% | 1% | 1% | 1% | <1% |
| 체중 감소3 | 4% | 2% | 1% | 2% | 0% | 2% | 2% |
| 근골격계 |
| 관절통 | 1% | 4% | 3% | 0% | 9% | 1% | <1% |
| 근경련 | 1% | 4% | 2% | 2% | 6% | 0% | 0% |
| 관절 장애 | 4% | 2% | 2% | 2% | 2% | 8% | 6% |
| 윤활막염 | 2% | <1% | 1% | 0% | 2% | 4% | 2% |
| 건초염 | 3% | 2% | 0% | 1% | 2% | 5% | 1% |
| 신경계 |
| 어지러움 | 4% | 5% | 3% | 6% | 5% | 7% | 6% |
| 두통 | 7% | 13% | 11% | 12% | 21% | 10% | 8% |
| 지각이상 | 2% | 3% | 1% | 1% | 2% | 4% | 3% |
| 호흡기계 |
| 기관지염 | 7% | 5% | 2% | 4% | 7% | 8% | 7% |
| 기침 증가 | 3% | 4% | 5% | 3% | 6% | 5% | 7% |
| 호흡기 감염 | 15% | 21% | 21% | 20% | 32% | 27% | 25% |
| 인두염 | 3% | 2% | 1% | 2% | 1% | 3% | 3% |
| 폐렴 | 2% | 3% | 0% | 0% | 1% | 3% | 3% |
| 비염 | 2% | 5% | 2% | 4% | 3% | 2% | 2% |
| 부비동염 | 2% | 5% | 5% | 0% | 10% | 1% | 1% |
| 피부 및 부속기관 |
| 탈모 | 10% | 9% | 1% | 6% | 6% | 17% | 10% |
| 습진 | 2% | 1% | 1% | 1% | 1% | 3% | 2% |
| 소양증 | 4% | 5% | 2% | 3% | 2% | 6% | 2% |
| 발진 | 10% | 12% | 7% | 11% | 9% | 11% | 10% |
| 피부 건조증 | 2% | 3% | 2% | 2% | 0% | 3% | 1% |
| 비뇨 생식기계 |
| 요로 감염 | 5% | 5% | 7% | 4% | 2% | 5% | 6% |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨무력증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘무력증’ | 무력증 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨상기도 감염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘상기도 감염’ | 상기도감염 |
KCD J06.9 상세불명의 급성 상기도감염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨통증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘통증’ | 통증 |
KCD R52.9 상세불명의 통증 · R52 달리 분류되지 않은 통증 · H57.1 눈통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨복통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘복통’ | 복통 |
KCD R10.49 상세불명의 복통 · R10.4 기타 및 상세불명의 복통 · R10 복부 및 골반 통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨요통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘요통’ | 요통 |
KCD M54.5 요통 · M54.56 요통, 요추부 · M54.55 요통, 흉요추부 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨흉통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉통’ | 가슴 통증 |
KCD R07.4 상세불명의 흉통 · R07 목구멍 및 가슴의 통증 · R07.3 기타 흉통 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨식욕부진
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕부진’ | 식욕 부진 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨소화불량
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘소화불량’ | 소화 불량 |
KCD K30 기능성 소화불량 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨위장염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘위장염’ | 위장염 |
KCD A09.9 상세불명 기원의 위장염 및 결장염 · K52.9 상세불명의 비감염성 위장염 및 결장염 · A09 감염성 및 상세불명 기원의 기타 위장염 및 결장염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨오심
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘오심’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨관절통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘관절통’ | 관절통 |
KCD M25.5 관절통 · M25.52 관절통, 위팔 · M25.53 관절통, 아래팔 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨어지러움
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘어지러움’ | 어지러움 |
KCD R42 어지럼증 및 어지럼 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨지각이상
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘지각이상’ | 감각 이상 |
KCD R20.2 피부의 지각이상 · R20.8 기타 및 상세불명의 피부감각장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨기관지염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기관지염’ | 기관지염 |
KCD J40 급성인지 만성인지 명시되지 않은 기관지염 · J20.9 상세불명의 급성 기관지염 · J20 급성 기관지염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡기 감염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘호흡기 감염’ | 호흡기 감염 |
KCD J98.7 달리 분류되지 않은 호흡기 감염 · J22 상세불명의 급성 하기도감염 · J06.9 상세불명의 급성 상기도감염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨인두염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘인두염’ | 인두염 |
KCD J02.9 상세불명의 급성 인두염 · J31 만성 비염, 비인두염 및 인두염 · J02 급성 인두염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨폐렴
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘폐렴’ | 폐렴 |
KCD J18.9 상세불명의 폐렴 · J16.8 기타 명시된 감염성 병원체에 의한 폐렴 · J16 달리 분류되지 않은 기타 감염성 병원체에 의한 폐렴 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨비염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘비염’ | 비염 |
KCD J31.0 만성 비염 · J30 혈관운동성 및 알레르기성 비염 · J30.0 혈관운동성 비염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨부비동염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘부비동염’ | 부비동염 |
KCD J32.9 상세불명의 만성 부비동염 · J01.9 상세불명의 급성 부비동염 · J32.0 만성 상악동염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨탈모
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘탈모’ | 탈모 |
KCD L65.9 상세불명의 비흉터성 모발손실 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨습진
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘습진’ | 습진 |
KCD L30.9 상세불명의 피부염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨소양증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘소양증’ | 가려움 |
KCD L29.9 상세불명의 가려움 · L29 가려움 · L28 만성 단순태선 및 가려움발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨발진
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발진’ | 피부 발진 |
KCD R21 발진 및 기타 비특이성 피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨요로 감염
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘요로감염’ | 요로 감염 |
KCD N39.0 부위가 명시되지 않은 요로감염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
*MN302 연구는 10%의 환자만 엽산(folate)을 투여 받았고, US301 연구는 모든 환자들이 엽산을 투여 받았으며, MN301 연구는 모든 환자들이 엽산(folate)을 투여 받지 않았다.
1 레플루노미드를 투여한 모든 시험을 포함
2 제 3상 임상시험의 모든 레플루노미드(leflunomide)치료군에서 고혈압을 기저질환으로 가진 환자가 지나치게 많았다.
3 모든 제 2상과 제 3상 연구의 메타 분석에서, 레플루노미드를 투여 받는 환자에서 처음 6개월간 10%의 환자가 10∼19파운드(4.54∼8.62kg)의 체중감소를 보였고 2%는 20파운드 이상(9.07kg)의 체중감소를 보였다. 레플루노미드를 투여 받는 환자 중 4%에서 치료기간 최초 6개월 이내에 체중의 10%가 감소되었다.
(2)다음과 같은 이상반응들이 류마티스관절염 환자에서 보고된 바 있다.
이상반응은 발현빈도에 따라 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈도불명(수집된 자료로 측정할 수 없음)으로 구분하였다.
설사, 구역, 구토, 식욕부진, 담석증, 대장염, 변비, 식도염, 고창, 위염, 치은염, 혈변, 구강 모닐리아증, 타액선 확대, 구내염(혹은 아프타성 구내염), 치아질환, 구내점막 이상(예, 구내염, 구내궤양), 복통, 간 파라미터의 상승(예, transaminases, gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin), 구내건조 등이 나타날 수 있고, 흔하게 미세장염을 포함한 대장염, 드물게 간염, 황달/담즙울체, 매우 드물게 간부전, 급성 간괴사 등의 심각한 간손상, 췌장염이 나타날 수 있다.
혈압상승, 협심증, 편두통, 심계항진, 빈맥, 혈관염, 혈관확장, 정맥류성 정맥, 빈도불명의 폐고혈압
무과립구증, 빈혈(철 결핍성 빈혈 포함), 반상출혈 등이 나타날 수 있다. 드물게 백혈구감소증, 혈소판감소증, 호산구증가증, 범혈구감소증이 나타날 수 있다.
두통, 지각이상, 불안, 우울증, 불면증, 신경통, 신경염, 수면장애, 발한, 어지러움, 졸음, 미각장애, 매우 드물게 말초신경병증이 나타날 수 있다.
5)일어남 · 보고됨알러지반응, 피부 및 부속기관개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘알러지반응’ | 알레르기 반응 |
KCD T78.4 상세불명의 알레르기 · T78.2 상세불명의 아나필락시스쇼크 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘부속기관’ → 기관 | 기관 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
여드름, 접촉피부염, 진균성 피부염, 모발 변색, 혈종, 단순포진, 대상포진, 손톱질환, 피부결절, 피하결절, 반점구진성 발진, 피부질환, 피부변색, 피부궤양.
빈도 불명의 피부 홍반 루푸스와 농포성 건선 또는 건선악화, 호산구 증가증과 전신증상을 동반한 약물반응 DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)이 나타날 수 있다.
경증의 알러지 반응(반점과 발진), 소양증, 습진, 건성피부, 탈모 증가 등이 나타날 수 있고, 드물게 담마진, 매우 드물게 아나필락시스 반응, 스티븐스-존슨 증후군, 표피괴사성 용해 등이 나타날 수 있다. 피부 괴사성 혈관염을 포함하여 혈관염이 매우 드물게 보고되었는데 기저질환으로 인해 이 약과의 인과관계는 확립할 수 없었다.
드물게 중증의 감염 및 패혈증이 나타날 수 있고, 이는 치명적일 수도 있다. 대부분의 경우, 류마티스 질환 외에 감염 가능성을 높이는 면역억제제 병용요법 및/또는 이미 앓고 있는 다른 질환(comorbid disease) 등이 병합되어진 결과였다. 레플루노미드와 같이 면역억제 가능성이 있는 약물들은 기회감염을 포함하여 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 임상시험에서 위약 투여에 비해 본제 투여시 비염, 기관지염, 폐렴이 약간 증가되었지만 전반적인 감염 발생율은 동등한 수준이었다.
7)일어남 · 보고됨호흡기계, 흉부 및 종격동 질환개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉부’ | 흉부 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
천식, 호흡곤란, 비출혈, 폐질환, 드물게 간질성폐질환이 나타날 수 있다. 치사적인 간질성 폐렴이 보고되었으므로, 발열, 기침, 호흡곤란 등의 임상증상이나 KL-6, CRP 등의 검사치 이상이 확인된 경우에는, 신속히 흉부 엑스레이 검사를 행하고 이 약의 투여를 중지함과 동시에 부신피질호르몬제 투여 등 적절한 처치가 필요하다.
농양, 낭, 발열, 탈장, 권태감, 동통, 경부통, 골반통
크레아티닌 포스포키나제(creatinine phosphokinase) 상승, 말초부종, 고혈당증, 당뇨병
단백뇨, 방광염, 배뇨곤란, 혈뇨, 월경장애, 질 모닐리아증, 전립선질환, 빈뇨, 유의적이지 않은(가역적인) 정액 농도 감소, 총 정자수 감소, 정자 운동능 감소
관절증, 점액낭염, 근경련, 근육통, 골 괴사, 골통, 건초염, 건파열
체중감소, 무력증, 저칼륨혈증, 고지혈증, 요산감소, 갑상선기능항진증, 시야 흐림, 백내장, 결막염, 안질환
몇몇 면역억제제를 투여하는 경우 암(특히, 림프세포증식증) 발생 위험성이 증가한다고 알려져 있다.
1)국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 687명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 5.5%(38명/687명, 59건)로 보고되었다. 이 중 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응 발현율은 5.1%(35 명/687명)이며 다음과 같다. ‘SGPT 상승’이 1.5%(10명/687명)로 가장 많았으며, ‘SGOT 상승’ 1.2%(8명/687명), ‘식욕부진’ 0.6%(4명/687명), ‘간기능이상’, ‘오심’, ‘발진’, ‘소양감’, ‘탈모증’ 각 0.4%(3명/687명), ‘설사’, ‘소화불량’, ‘위장관질환’ 각 0.3%(2명/687명), ‘대상포진’, ‘동통’, ‘무력’, ‘감각이상’, ‘현기증’, ‘심계항진’, ‘맥관염’, ‘기관지 천식’ 각 0.1%(1명/687명)였다. 약물과의 관련성은 없었으나 중대한 이상반응으로 심근경색 0.1%(1명)이 보고되었고, 예상치 못한 약물이상반응은 ‘소화불량’ 0.3%(2명)이 보고되었다.
2)국내 시판 후 조사결과에서 관절염, 위염등 동반질환이 있는 환자의 이상반응 발현율이 동반질환이 없는 환자의 이상반응 발현율 보다 유의적으로 높았으며(13.3% vs 2.9%, P<0.0001), 1일 평균투여량을 20mg 초과하여 투여한 환자의 이상반응 발현율이 20mg 이하 투여한 환자의 이상반응 발현율에 비해 유의적으로 높은 것으로 조사되었다(17.2% vs 4.5%, p=0.013)
3)국내 시판 후 조사기간 동안 자발적 보고 및 임상시험으로 보고된 중대한 약물이상반응으로는 간질성 폐렴, 간염이 각 1건씩 보고되었다.
4)기타사항: 시판 후 조사기간 동안 보고된 국내인의 안전성 자료로서, 국내 7개 대학병원에서 레플루노미드를 처방받은 류마티스성 관절염 환자 1,010명을 후향적으로 조사한 결과, 10명(1%)의 환자에서 간질성 폐질환이 발생하였고, 이 환자 중 6명은 기존의 폐질환(간질성폐질환, 결핵, 폐기종)을 가졌으며, 폐질환의 기왕력이 있는 군이 기왕력이 없는 군에 비해 레플루노미드 투여 시 간질성 폐질환 발현율이 유의적으로 높은 것으로 조사되었다.(8.3% vs 0.4%, P<0.001).