약물치료 분류: 항종양제 및 면역조절제, 기타 항종양제
ATC코드: L01XX24
∙작용 기전
L-아스파라기나제의 작용기전은 아미노산 L-아스파라긴이 아스파르트산과 암모니아로 분해되는 효소 분해이다. 혈액 내 L-아스파라긴의 감소는 단백질 합성, DNA 합성 및 RNA 합성, 특히 L-아스파라긴을 합성할 수 없는 백혈병 모세포를 억제하여 세포자멸사된다.
반대로 정상세포는 L-아스파라긴을 합성할 수 있고 효소 L-아스파라기나제 치료 동안 빠른 감소에 의한 영향을 적게 받는다. 페길화는 L-아스파라기나제의 효소적 특성을 변화시키지는 않지만 효소의 약동학 및 면역원성에 영향을 미친다.
∙약력학적 효과
L-아스파라기나제의 항백혈병 효과는 혈액 및 뇌척수액(CSF)에서의 지속적인 L-아스파라긴 감소와 연관이 있다. 이 약의 약력학적 효과는 근육 내 주사(CCG-1962) 및 정맥투여(AALL07P4) 이후에 평가되었다.
CCG-1962 연구에서, 온카스파의 약력학 효과는 온카스파(2500U/m
2)를 근육 내 주사로 유도 요법 동안 1회, 지연 강화 기간 동안 2회, 총 3회 투여 받은 ALL을 처음 진단받은 표준 위험 환자의 혈청(n=57) 및 뇌척수액(n=50) 내 아스파라긴을 연속 측정하여 평가하였다. 혈청 아스파라긴의 감소는 첫번째 유도 용량 이후 4일차까지 뚜렷하게 나타났으며, 10일차까지 확실한 최저상태에 도달하였다. 약 1 µM의 혈청 아스파라긴 농도는 약 3주동안 지속되었다. 아스파라기나제 활성이 0.1 U/mL보다 높을 때, 아스파라긴 농도는 3 µM 미만으로 떨어졌다. 전처리한 2.3µM CSF 아스파라긴은 유도 요법 투여 7일차에는 1.1 µM로, 28일차에는 0.6µM로 떨어졌다. (임상적 유효성 및 안전성 참조)
AALL07P4 연구에서, 유도기 및 공고기 동안 온카스파 2500U/m
2을 정맥 내 투여 받은 고위험 B-전구체 ALL 환자 47명에서 이 약의 약력학 효과를 평가하였다. 혈청 L-아스파라긴 농도는 이 약 유도 및 최초 공고 투여 후 24시간 이내에 정량분석한계 이하로 고갈되었고, 고갈은 약 2주간 지속되었다. CSF 아스파라긴 농도는 유도 용량 후 4일차까지 감소하였으며, 투여 후 18일차까지는 거의 검출되지 않았다.
이 두 연구결과에 따라, 근육 내 주사(CCG-1962 연구) 및 정맥(AALL07P4 연구) 투여된 온카스파 2,500 U/m
2 용량은 투여 후 약 2주동안 L-아스파라긴의 감소를 유지해준다.
∙임상적 유효성 및 안전성
온카스파의 유효성 및 안전성은 ALL의 1차 치료에 이 약 주사용 용액을 사용한 3건의 임상연구를 기반으로 평가되었다: ALL 표준위험환자(CCG-1962), ALL 고위험 환자(AALL07P4), ALL 표준 및 고위험 환자(DFCI 11-001).
재발성/난치성 ALL 환자 및 이전에 임상적으로 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 과민반응을 보인 환자에서 온카스파의 유효성은 6건의 공개라벨 연구의 94명 환자 집단에 기초하였다. [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 및 ASP-001C/003C].
∙1차 요법 (천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 과민반응이 없는 ALL 환자)
이 약의 안전성과 유효성은 공개라벨, 다기관, 무작위배정, 활성 대조군 연구에서 평가되었다. (CCG-1962) 이 연구에서, 이 전에 치료되지 않은 표준위험 ALL을 갖는 1~9세의 소아환자 118명이 병용 요법의 일부로서 온카스파 또는 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 1:1 로 무작위 배정되었다. 온카스파는 4주간의 유도기 3일차 및 총 2회 8주간의 지연강화기(DI)의 각 3일차에 2,500 U/m
2 용량으로 근육 내 투여되었다. 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제는 유도기 동안 주 3회씩 총 9회, 각 지연강화기동안 총 6회에 걸쳐 6,000 Units/m
2 용량으로 근육 내 투여되었다.
유효성의 1차 평가는 온카스파 및 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제군간의 유사한 아스파라긴 고갈(규모 및 지속시간) 입증에 근거하였다. 프로토콜의 특정 목표는 1 μM 이하의 혈청농도로 아스파라긴이 고갈하는 것이다. 이러한 고갈 정도를 보이는 두 시험군 간 환자의 비율은 프로토콜내 명시되어있는 시점의 모든 치료 3단계동안 유사하였다.
모든 치료단계에서, 혈청 아스파라긴 농도는 치료기의 아스파라기나제 첫 투여 4일내에 감소하였으며 두 시험군에서 모두 약 3주간 낮은 상태로 유지되었다.
유도기 동안의 혈청 아스파라긴 농도는 그림1에 나와있다. 두 지연강화기의 혈청 아스파라긴 고갈의 패턴은 유도기의 혈청 아스파라긴 고갈 패턴과 유사하다.
그림1. CCG-1962 시험 유도기 동안의 평균 혈청 아스파라긴 (표준편차)
NOTE: 4주간의 유도기 3일차에 이 약을 투여하였다(2,500 Units/m
2, 근육 내 주사). 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제는 유도기 중 주3회씩 총 9회를 투여하였다 (6,000 Units/m
2, 근육 내 주사).
CSF 아스파라긴 농도를 유도기 동안 50명의 환자에서 측정하였다. CSF 아스파라긴은 전처리 평균농도가 4±1일차에 3.1 µM에서 1.7µM으로 감소하였고, 이 약 투여 후 25±1일차에 1.5 µM으로 감소하였다. 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제 치료군에서 관찰된 양상과 유사하였다.
온카스파 및 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제군의 무사건 생존율(EFS)는 표2에 요약하였다. CCG1962은 EFS 차이 평가를 위해 설계되지 않았다.
표2. 3.5.7년의 무사건 생존율(CCG-1962 연구)
| | 온카스파 투여군 | 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제 투여군 |
| 3‑년 무사건 생존율, % (95% 신뢰구간) | 83 (73, 93) | 79 (68, 90) |
| 5‑년 무사건 생존율, % (95% 신뢰구간) | 78 (67, 88) | 73 (61, 85) |
| 7‑년 무사건 생존율, % (95% 신뢰구간) | 75 (63, 87) | 66 (52, 80) |
CCG-1962연구에서, 가장 흔하게 일어나는 이상반응은 감염으로 생명을 위협하는 감염 2건을 포함하였다(각 군당 1명). 일반적으로, 이상반응 등급 3 ~4의 발생률 및 유형은 두 치료군간 유사하였다. 온카스파 치료군의 2명은 지연강화기동안 알레르기 반응을 나타냈다. (등급1의 알레르기 반응 및 등급3의 두드러기)
고위험 B-전구체 ALL을 처음 진단받은 1세 이상 31세 미만 환자를 대상으로 한 파일럿 연구가 실시되었다(AALL07P4). 이 연구는 ALL 일차 치료에서 다제 화학 요법의 성분으로 임상시험용 페길화 아스파라기나제 제품과 이 약을 비교하는 공개라벨, 대조군, 무작위 배정 연구였다. 백혈구(WBC) 기준은 a) 1~ 10 세: WBC ≥50,000/μL, b) 10~ 30세: 모든 WBC, c) 이전에 스테로이드 치료를 받은 환자: 모든 WBC 이다. 환자에게 스테로이드와 척추강 내의 시타라빈을 제외한 이전의 세포독성 화학요법은 허용되지 않았다. 총 166명의 환자가 이 연구에 등록되었으며, 54명은 온카스파 주사용액 용량 2,500 U/m
2 투여군에, 111명은 임상시험용 페길화 아스파라기나제 제품 투여군에 무작위 배정되었다. 온카스파 주사용액을 Berlin Frankfurt Münster 증강요법을 받고 있는 고위험의 ALL 환자에게 유도기, 공고기, 지연강화기 및 중간 유지단계 동안 2,500 U/m
2 용량으로 정맥 내 투여하였다. 온카스파 주사용액 치료군에서 유도기 29일차에 평가 가능한 미세잔존질환(MRD) 음성 상태(골수 내 백혈병 세포 0.1% 미만) 환자의 비율은 80%(40/50) 였다. 4세에서, 온카스파 주사용액 치료군의 무사건 생존률 및 전체생존률(OS)은 각각 81.8% [95% CI 62.9 - 91.7%] 및 90.4% [95% CI 78.5 - 95.9%]였다. 전반적으로, 온카스파 주사용액을 투여 받은 군에서 모든 등급의 과민반응 비율은 5.8%, 아나필락시스 반응 19.2%, 췌장염 7.7%, 3등급 또는 그 이상의 발열성 중성구 감소증은 15.4%였다.
다나-파버 암센터(DFCI)에서 진행한 DFCI 11-001 연구는 활성 대조군, 무작위 배정, 다기관 시험으로 DFCI ALL 컨소시엄 치료를 기본 골자로 치료받는 ALL을 처음 진단받은 1세이상 22세 미만의 소아 및 청소년을 대상으로 임상시험용 페길화 아스파라기나제 제품(시험약)과 온카스파 주사용액을 비교한 시험이다. 총 239명의 환자가 무작위 배정되었고, 237명(남성 146명, 여성91명)은 시험약을, 119명(ALL 진단 환자는 115명)은 온카스파 주사용액 2500 U/m
2을 투여하였다. 유도기 동안(7일차)과 유도기 이후 총 30주 동안 매 2주마다 투여하였다. 무작위 배정된 환자는 B세포 및 T 세포 ALL을 포함하는 위험 그룹(표준/고위험/초고위험)을 바탕으로 계층화하였다. 이 약 치료군에서 32일차에 평가 가능한 저 종말-유도 미세잔존질환(감지할 수 있는 질병 0.001미만) 환자 비율은 87.9%(80/91)였다. 이 시험에서 1년 무사건 생존률은 98.0 [95%CI 92.3, 99.5], 1년 전체생존률은 100[95% CI 100, 100] 이었다.
∙천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 과민반응을 보이는 ALL 환자
6가지 공개라벨 연구로 재발성/난치성 혈액학적 질병에서 온카스파를 평가하였다. 이 시험에서 천연형 대장균 유래 L-아스파라기나제에 대하여 이전의 임상적 알레르기 반응을 보였던 ALL 진단을 받은 94명의 환자에게 온카스파를 투여하였다. 한 환자에게 온카스파 250 및 500U/m
2 용량을 정맥 투여하였다. 나머지 환자는 2,000 또는 2,500 U/m
2 용량을 근육 내 또는 정맥 투여하였다. 환자에게 단일요법 또는 다제 화학요법과의 병용으로 온카스파를 투여하였다. 전반적으로, 전체 시험 동안 가장 높은 치료반응을 보인 온카스파에 노출된 65명의 ALL 환자를 대상으로 한 5개의 시험 분석에서 30명의 환자(46%)에서 완전 관해(complete remission), 7명 환자(11%)에서 부분 관해(partial remission), 1명의 환자(2%)에서 혈액학적 개선이 관찰되었다. 온카스파에 노출된 29명의 과민반응 ALL 환자를 대상으로 한 다른 시험에서는, 11명의 환자의 유도기 도중의 반응을 평가하였다. 이 중 3명(27%)은 완전 관해, 1명(9%)은 부분 관해, 1명(9%)은 혈액학적 개선, 2명(18%)는 치료효과를 나타냈다. 치료효과는 다른 유익한 결과의 기준은 충족하지 못하는 임상적 개선으로 정의되었다. 유지기동안, 19명의 환자를 평가하였으며, 17명(89%)은 완전 관해, 1명(5%)은 치료 효과를 나타냈다.