SOLAR-1 임상시험 안전성 정보
이 약의 전반적인 안전성 평가는 572명의 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(571명의 폐경 후 여성 및 1명의 남성) 자료를 바탕으로 한다. 이 환자들은 1:1의 비율로 이 약과 풀베스트란트 병용군 또는 위약과 풀베스트란트 병용군으로 무작위 배정되었고, 이 약을 투여 받는 환자 중 284명은 300 mg의 권장 시작 용량을 풀베스트란트와 병용하였으며 제시된 치료 요법을 따랐다.
이 약과 풀베스트란트 병용군의 노출 기간의 중앙값은 8.2개월이었으며, 59.2%의 환자가 6개월 이상 이 약에 노출되었다. 이상사례로 인한 이 약의 용량 감량은 인과 관계에 상관없이 이 약과 풀베스트란트를 병용하는 환자 중 59.5%에서 발생하였으며, 위약과 풀베스트란트를 병용하는 환자 중 5.2%에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 영구적인 중단은 위약 및/또는 풀베스트란트 환자군에서 5.6%였던 반면, 이 약 및/또는 풀베스트란트 환자군에서는 26.1%에서 보고되었다. 이 약 및/또는 풀베스트란트 모두의 영구적인 투여 중단에 이르게 하는 가장 흔한 이상사례는 고혈당(6.3%), 발진(3.2%), 설사(2.8%) 그리고 피로(2.1%) 였다.
치료 중 사망은 인과관계에 상관없이 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자 중 9명(3.2%) 및 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자 중 12명(4.2%)에서 보고되었다. 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서 질병의 진행(7명, 2.5%)은 사망의 가장 흔한 원인이었으며, 다른 원인으로는 심폐정지 및 2차 원 발암이 각각 1건 있었으나, 둘 다 이 약의 치료와는 연관이 없는 것으로 여겨졌다. 이 약과 풀베스트란트를 병용하는 환자에서 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응(ADR)은(이 약과 풀베스트란트 병용 군에서 20%를 초과하는 빈도이며, 위약과 풀베스트란트 병용군보다 더 높은 빈도로 보고됨) 고혈당, 설사, 발진, 구역, 피로 및 무력증, 식욕 감소, 구내염, 구토, 체중 감소 및 탈모였다.
가장 흔한 3/4등급의 약물이상반응은 (이 약과 풀베스트란트 병용 군에서 2% 이상 발생하였으며, 위약과 풀베스트란트 병용군보다 더 높은 빈도로 보고됨) 고혈당, 발진 및 반점구진발진, 설사, 체중 감소, 피로, 빈혈, 고혈압, 리파아제 상승, 저칼륨혈증, 감마 글루타밀전이효소 상승, 알라닌 아미노전이효소 상승, 림프구 감소증, 구역, 턱 골 괴사, 구내염, 점막 염증 및 급성 신손상이었다.
3상 임상시험을 통해 보고된 약물이상반응은 아래 [표 1]에 MedDRA 기관계 분류에 따라 기술되어 있다. 각 기관계 분류 내에서 부작용은 빈도에 따라 나열하였으며, 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 각 빈도군 내에서 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 기재되었다. 또한, 각 약물이상반응의 빈도 구분은 CIOMS III 에 따라 다음의 용어를 사용하였다. : 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)
[표 2] 3상 임상시험에서 나타난 약물이상반응
| 이상반응 | 이 약 + 풀베스트란트 N=284 n(%) 모든등급 | 위약 + 풀베스트란트 N=287 n(%) 모든등급 | 이 약 + 풀베스트란트 N=284 n(%) 3/4등급 | 위약+ 풀베스트란트 N=287 n(%) 3/4 | 이 약+ 풀베스트란트 빈도구분 모든등급 |
| 혈액 및 림프계 |
| 빈혈 | 37 (13.0) | 21 (7.3) | 15 (5.3) | 4 (1.4) | 매우 흔하게 |
| 림프구감소증 | 16 (5.6) | 5 (1.7) | 9 (3.2) | 3 (1.0) | 흔하게 |
| 혈소판감소증 | 7 (2.5) | 5 (1.7) | 2 (0.7) | 2 (0.7) | 흔하게 |
| 눈 |
| 시야흐림 | 15 (5.3) | 2 (0.7) | 1 (0.4) | 0 | 흔하게 |
| 안구건조 | 10 (3.5) | 1 (0.3) | 0 | 0 | 흔하게 |
| 소화기계 |
| 설사 | 170 (59.9) | 48 (16.7) | 21 (7.4) | 2 (0.7) | 매우흔하게 |
| 구역 | 133 (46.8) | 65 (22.6) | 8 (2.8) | 1 (0.3) | 매우흔하게 |
| 구내염1 | 87 (30.6) | 20 (7.0) | 7 (2.5) | 0 | 매우흔하게 |
| 구토 | 84 (29.6) | 29 (10.1) | 2 (0.7) | 1 (0.3) | 매우흔하게 |
| 복통 | 53 (18.7) | 34 (11.8) | 4 (1.4) | 4 (1.4) | 매우흔하게 |
| 소화불량 | 33 (11.6) | 17 (5.9) | 0 | 0 | 매우흔하게 |
| 치통 | 13 (4.6) | 7 (2.4) | 1 (0.4) | 0 | 흔하게 |
| 치은염 | 11 (3.9) | 2 (0.7) | 1 (0.4) | 0 | 흔하게 |
| 잇몸통증 | 11 (3.9) | 0 | 0 | 0 | 흔하게 |
| 입술염 | 8 (2.8) | 0 | 0 | 0 | 흔하게 |
| 췌장염 | 1 (0.4) | 0 | 1 (0.4) | 0 | 흔하지않게 |
| 일반적 장애 및 투여부위 상태 |
| 피로2 | 125 (44.0) | 86 (30.0) | 16 (5.6) | 3 (1.0) | 매우흔하게 |
| 점막염증 | 56 (19.7) | 4 (1.4) | 6 (2.1) | 0 | 매우흔하게 |
| 말초부종 | 48 (16.9) | 16 (5.6) | 0 | 1 (0.3) | 매우흔하게 |
| 발열 | 48 (16.9) | 16 (5.6) | 2 (0.7) | 1 (0.3) | 매우흔하게 |
| 점막건조3 | 37 (13.0) | 13 (4.5) | 1 (0.4) | 0 | 매우흔하게 |
| 부종4 | 20 (7.0) | 1 (0.3) | 0 | 0 | 흔하게 |
| 면역계 |
| 과민반응 5 | 12 (4.2) | 0 | 2 (0.7) | 0 | 흔하게 |
| 감염 및 기생충감염 |
| 요로감염증6 | 29 (10.2) | 16 (5.6) | 2 (0.7) | 3 (1.0) | 매우흔하게 |
| 검사치 |
| 체중 감소 | 80 (28.2) | 7 (2.4) | 17 (6.0) | 0 | 매우 흔하게 |
| 혈중 크레아티닌 상승 | 36 (12.7) | 4 (1.4) | 5 (1.8) | 0 | 매우 흔하게 |
| 감마-글루타밀전이효소 상승 | 28 (9.9) | 23 (8.0) | 12 (4.2) | 17 (5.9) | 흔하게 |
| ALT상승 | 28 (9.9) | 18 (6.3) | 10 (3.5) | 7 (2.4) | 흔하게 |
| 리파아제 상승 | 22 (7.7) | 12 (4.2) | 15 (5.3) | 11 (3.8) | 흔하게 |
| 당화헤모글로빈 상승 | 9 (3.2) | 0 | 0 | 0 | 흔하게 |
| 대사 및 영양 |
| 고혈당 | 188 (66.2) | 28 (9.8) | 107 (37.7) | 3 (1.0) | 매우 흔하게 |
| 식욕저하 | 105 (37.0) | 30 (10.5) | 3 (1.1) | 1 (0.3) | 매우 흔하게 |
| 저칼륨혈증 | 30 (10.6) | 5 (1.7) | 14 (4.9) | 1 (0.3) | 매우 흔하게 |
| 저칼슘혈증 | 12 (4.2) | 5 (1.7) | 2 (0.7) | 1 (0.3) | 흔하게 |
| 탈수 | 10 (3.5) | 4 (1.4) | 1 (0.4) | 3 (1.0) | 흔하게 |
| 케토산증7 | 3 (1.1) | 0 | 3 (1.1) | 0 | 흔하게 |
| 근골격계 및 결합조직 |
| 근육경련 | 23 (8.1) | 12 (4.2) | 0 | 1 (0.3) | 흔하게 |
| 근육통 | 20 (7.0) | 9 (3.1) | 1 (0.4) | 0 | 흔하게 |
| 턱 골 괴사 | 16 (5.6) | 5 (1.7) | 8 (2.8) | 3 (1.0) | 흔하게 |
| 신경계 |
| 두통 | 55 (19.4) | 38 (13.2) | 2 (0.7) | 0 | 매우 흔하게 |
| 미각이상 8 | 44 (15.5) | 8 (2.8) | 1 (0.4) | 0 | 매우 흔하게 |
| 정신계 |
| 불면증 | 22 (7.7) | 12 (4.2) | 0 | 0 | 흔하게 |
| 신장 및 비뇨계 |
| 급성 신손상 | 17 (6.0) | 2 (0.7) | 6 (2.1) | 1 (0.3) | 흔하게 |
| 호흡기, 흉곽 및 중격 |
| 폐렴(pneumonitis)9 | 5 (1.8) | 1 (0.3) | 1 (0.4) | 1 (0.3) | 흔하게 |
| 피부 및 피하조직 |
| 발진 10 | 148 (52.1) | 24 (8.4) | 55 (19.4) | 1 (0.3) | 매우 흔하게 |
| 탈모 | 58 (20.4) | 7 (2.4) | 0 | 0 | 매우 흔하게 |
| 소양감 | 54 (19.0) | 19 (6.6) | 2 (0.7) | 0 | 매우 흔하게 |
| 피부건조11 | 53 (18.7) | 11 (3.8) | 1 (0.4) | 0 | 매우 흔하게 |
| 홍반 12 | 19 (6.7) | 2 (0.7) | 2 (0.7) | 0 | 흔하게 |
| 피부염 13 | 10 (3.5) | 3 (1.0) | 2 (0.7) | 0 | 흔하게 |
| 손발바닥 홍반성 감각이상 | 5 (1.8) | 1 (0.3) | 0 | 0 | 흔하게 |
| 다형 홍반 | 3 (1.1) | 0 | 2 (0.7) | 0 | 흔하게 |
| 스티브 존슨 신드롬 | 1 (0.4) | 0 | 1 (0.4) | 0 | 흔하지 않게 |
| 혈관계 |
| 고혈압 | 30 (10.6) | 17 (5.9) | 15 (5.3) | 11 (3.8) | 매우 흔하게 |
| 림프부종 | 17 (6.0) | 6 (2.1) | 0 | 0 | 흔하게 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨일반적 장애 및 투여부위 상태
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 중격
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히body_site 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
1구내염: 아프타궤양, 구강 궤양 포함
2피로: 무기력증 포함
3점막건조: 구강 건조, 외음질 건조 포함
4부종: 안면 붓기, 안면 부종, 눈꺼풀 부종 포함
5과민반응: 알레르기성 피부염 포함
6요로감염증: 한 건의 요로성패혈증 포함
7케토산증 : 당뇨병성 케토산증 포함
8미각이상 : 미각상실 및 미각감퇴증 포함
9폐렴(pneumonitis) : 간질성 폐질환 포함
10발진 : 반점구진성 발진, 반점성 발진, 전신성 발진, 구진성 발진, 소양증 발진 포함
11피부 건조 : 피부 갈라짐, 건조증, 피부 건조증 포함
12홍반: 전신성 홍반 포함
13피부염: 여드름성 피부염 포함
[표 3] 3상 임상시험에서 나타난 임상 검사치의 이상
| 이상반응 | 이 약 + 풀베스트란트 N=284 n(%) 모든등급 | 위약 + 풀베스트란트 N=287 n(%) 모든등급 | 이 약 + 풀베스트란트 N=284 n(%) 3/4등급 | 위약+ 풀베스트란트 N=287 n(%) 3/4 | 이약+풀베스트란트 빈도구분 모든등급 |
| 혈액학적 수치 |
| 림프구 수 감소 | 158 (55.6) | 117 (40.8) | 28 (9.9) | 13 (4.5) | 매우 흔하게 |
| 헤모글로빈 감소 | 129 (45.4) | 86 (30.0) | 15 (5.3) | 5 (1.7) | 매우 흔하게 |
| 활성 부분트롬보플라스틴시간 상승 | 68 (23.9) | 53 (18.5) | 2 (0.7) | 2 (0.7) | 매우 흔하게 |
| 혈소판 수 감소 | 42 (14.8) | 21 (7.3) | 3 (1.1) | 2 (0.7) | 매우 흔하게 |
| 생화학적 수치 |
| 혈당 상승 | 225 (79.2) | 100 (34.8) | 112 (39.4) | 5 (1.7) | 매우 흔하게 |
| 크레아티닌 상승 | 193 (68.0) | 77 (26.8) | 9 (3.2) | 2 (0.7) | 매우 흔하게 |
| 감마-글루타밀전이효소 상승 | 154 (54.2) | 133 (46.3) | 35 (12.3) | 32 (11.1) | 매우 흔하게 |
| ALT상승 | 128 (45.1) | 101 (35.2) | 13 (4.6) | 7 (2.4) | 매우 흔하게 |
| 리파아제 상승 | 123 (43.3) | 76 (26.5) | 20 (7.0) | 18 (6.3) | 매우 흔하게 |
| 교정 칼슘수치 감소 | 79 (27.8) | 57 (19.9) | 6 (2.1) | 5 (1.7) | 매우 흔하게 |
| 혈당 감소 | 78 (27.5) | 41 (14.3) | 1 (0.4) | 0 | 매우 흔하게 |
| 알부민 감소 | 44 (15.5) | 22 (7.7) | 1 (0.4) | 0 | 매우 흔하게 |
| 칼륨 감소 | 43 (15.1) | 8 (2.8) | 19 (6.7) | 2 (0.7) | 매우 흔하게 |
| 마그네슘 감소 | 36 (12.7) | 13 (4.5) | 1 (0.4) | 0 | 매우 흔하게 |
3)자발적 보고 및 문헌 사례를 통한 약물 이상 반응
이 약의 시판 후 경험에서 자발적 보고 및 문헌 사례를 통해 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다. 이러한 반응은 불확실한 크기의 집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 그 빈도수를 신뢰성 있게 추정하는 것이 가능하지 않아 빈도수를 알 수 없음으로 분류하였다.
[표 4] 자발적 보고 및 문헌 사례를 통해 확인된 이상반응
| 이상반응 | 빈도구분 |
| 눈 | |
| 포도막염 | 알 수 없음 |
| 소화기계 |
| 대장염 | 알 수 없음 |
| 대사 및 영양 |
| 고혈당성 고삼투압 비케톤성 증후군(HHNKS) | 알 수 없음 |
| 피부 및 피하 조직 |
| 혈관성 부종 | 알 수 없음 |
| 호산구 증가와 전신성 증상을 동반하는 약물 반응(DRESS) | 알 수 없음 |
4)일어남 · 보고됨특정 이상반응에 대한 설명 및 치료 권고 사항개념 임상 2 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘특정 이상반응에 대한 설명’ → 특정 이상반응 | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘치료 권고 사항’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 특정 이상반응에 대한 설명 사건
- 치료 권고 사항 사건
3상 임상시험에서, 191명(67.3%)의 환자에서 고혈당(FPG>160mg/dL)이 보고되었다. 191명 중 174명의 환자(91.1%)에서 1 등급 (FPG≤160mg/dL) 이하로 고혈당이 완화되었다. 고혈당으로 인한 투여 일시 중단 및 용량 조절은 이 약과 풀베스트란트를 병용하는 환자군 중 각각 26.8% 및 29.2% 에서 보고되었다. 고혈당의 발생으로 인한 이 약 및/또는 풀베스트란트의 영구적인 중단은 20명(7.0%)의 환자에서 보고되었다.
기저 FPG 및 HbA1c 값에 따라, 56%의 환자들은 전당뇨(FPG 100 – 125mg/dL (5.6-6.9 mmol/L) 및/또는 HbA1c 5.7 – 6.4%), 4.2%의 환자들은 당뇨(FPG ≥126 mg/dL (≥7.0 mmol/L) 및/또는 HbA1c ≥6.5 %) 였다. 보고된 병력에 따르면 제 1형 당뇨 환자는 없었다. 기저치가 전-당뇨인 환자 중, 75.5%에서 이 약을 투여하였을 때 고혈당증(모든 등급)이 나타났다. 2등급 이상(FPG > 160 mg/dL)의 고혈당이 발생한 환자에서 2등급 이상(FPG >160 mg/dL) 고혈당의 첫 발생까지의 중앙값은 15일이었다 (범위: 5일 – 1458일). 2등급 또는 그 이상 등급의 (FPG > 160 mg/dL) 고혈당증 지속기간의 중앙값은 10일 이었다.(95%CI, 8-13일)
임상 3상시험에서 발진(반구진성, 반점성의 발진, 전신 발진, 구진, 소양증의 발진, 피부염, 여드름 형태의 피부염 등을 포함)은 154명(54.2%)의 환자에서 보고되었다. 발진은 일부 사례에서 소양증 및 건조한 피부를 동반하였다. 발진은 대부분 경도와 중등도 였으며 (1등급 혹은 2등급), 치료에 반응을 보였다. 최대 2등급 및 3등급의 발진은 각각 13.7% 및 20.1%의 환자에서 보고되었다. 4등급의 발진은 보고된 바가 없다. 2 혹은 3등급의 발진을 보인 환자들 중에서, 2 혹은 3등급 첫 발생까지 기간의 중앙값은 12일이었다(범위: 2일 ~ 220일). 발진으로 인한 일시 투여 중단 및 용량 조절은 이 약과 풀베스트란트를 병용하는 환자군에서 각각 21.8% 및 9.2%였다. 국소 코르티코스테로이드제 치료는 첫 발진의 징후 시 시작되어야 하며, 중등도 및 중증의 발진에서는 경구 코르티코스테로이드제가 고려되어야 한다. 또한, 항히스타민제는 발진의 증상을 관리하기 위해 권고된다. 3상 임상시험에서 발진이 발생한 환자들 중 74.7%(115/154)에서 최소 1개의 국소 코르티코스테로이드제 사용, 67.5%(104/154)에서 최소 1개의 경구 항히스타민제의 사용을 보고하였다. 전신 코르티코스테로이드제는 18.3%(52/284) 의 환자에 투여되었다. 전신 코르티코스테로이드제를 투여 받은 환자 중 73.1%(38/52) 가 발진으로 인해 경구 코르티코스테로이드제를 복용하였다. 대부분의 환자에서 최소한 한 번의 발진이 완화되었으며, 그 수는 154명 중 146명(94.8%)이다. 이 약 및/또는 풀베스트란트의 중단에 이른 발진은 12명(4.2%)의 환자에서 발생했다. 89명의 하위 그룹의 환자들이 발진이 발생 이전에, 항발진치료(항히스타민제 포함)를 받았다. 전체 환자군보다 이 환자들에서 모든 등급의 발진(25.8% vs 54.2%), 3등급 발진(11.2% vs 20.1%) 및 이 약의 중단에 이르게 한 발진(3.4% vs 4.2%)의 발생이 적었다. 따라서 이 약의 치료를 시작하는 시점에서 예방적으로 항히스타민제를 시작할 수 있다. 발진의 중증도에 따라 이 약은 투약 일시 중단, 용량 감량 혹은 중단이 필요 할 수 있으며 용법·용량의 [표 2]용량 조절 및 관리 – 중증 피부 이상반응 및 발진에 따른다.
3상 임상시험에서 설사, 구역 및 구토는 각각 59.9%, 46.8%, 29.6%의 환자에서 보고되었으며, (이상반응항 [표 1] 참조) 각각 8(2.8%), 5(1.8%), 4(1.4%)의 환자에서 이 약 및/또는 풀베스트란트의 치료가 영구적으로 중단되었다.
3상 임상시험에서 항구토제(예. 온단세트론) 및 지사제(예. 로페라마이드) 등이 29/153(19.0%), 111/170(65.3%)의 환자에서 증상을 다루기 위해 사용되었다.
④턱 골 괴사(Osteonecrosis of the jaw, ONJ)
3상 임상시험에서 이 약과 풀베스트란트 병용군의 환자 중 6.0%(17/284)에서 턱 골 괴사가 보고되었으며, 위약과 풀베스트란트 병용 군에서는 1.7%(5/287)의 환자에서 보고되었다. 턱 골 괴사를 경험한 모든 환자들은 이전 혹은 동시에 비스포스포네이트 (예. 졸레드론산) 또는 RANK 리간드 저해제(예, 데노수맙)에 노출된 경험이 있었다. 따라서 이 약과 비스포스포네이트 또는 RANK 리간드 저해제를 투여 받는 환자에서는 턱 골 괴사의 위험성이 증가함을 배제할 수 없다.