1)폐경기 후 골다공증과 관련하여 65 ∼ 89세 여성 7,736명을 대상으로 실시한 무작위, 이중맹검, 위약대조, 다국가 3상 시험 및 여성 2,456명을 대상으로 한 확장임상시험에서 이 약은 위약군과 비교하였을때 전반적인 중대한 이상반응의 발생에 있어 유의적인 차이를 보이지 않았으며 대부분의 이상반응은 경증 ∼ 중등도였다. 이 약은 매년 1회씩 총 3회 투여되었다.
2)비스포스포네이트의 정맥투여와 마찬가지로 이약 투여 후에도 다음과 같은 증상이 가장 흔하게 발생되었다: 발열(18.1 %), 근육통(9.4 %), 독감유사 증상(7.8 %), 관절통(6.8 %), 두통(6.5 %)이었으며 대부분이 이 약 투여 후 3일 이내에 나타났다. 대부분의 증상은 경증에서 중등도였으며 증상 발현 후 3일 이내에 소실되었다. 이 약 재투여시에는 이러한 증상 발현이 현저히 감소하였다.
3)이 약 투여 후 3일 이내에 발현하는 증상은 이 약 투여 직후 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 투여하면 약 50 % 감소시킬 수 있다.
4)남성 및 폐경기 여성의 골다공증 치료, 저충격 고관절 골절 후 새로운 골절 발생율 감소, 글루코코르티코이드에 의한 골다공증의 치료 및 예방, 파제트병에 대한 임상시험에서 관찰된 약물 이상반응을 MedDRA의 기관계 분류에 따라 아래 표에 정리하였다. 각 기관계내에서 약물이상반응은 빈도별로 나열되었고, 발현빈도에 따라 매우 흔하게(≥ 1 / 10), 흔하게(≥ 1 / 100, < 1 / 10), 흔하지 않게(≥ 1 / 1,000, < 1 / 100), 드물게(≥ 1 / 10,000, < 1 / 1,000), 단독보고를 포함하여 매우 드물게(<1 / 10,000)로 정리하였다.
표 1. 임상시험에서 이 약과의 관련성이 의심되는 이상반응
| 감염 흔하지 않게 | 독감, 코인두염 |
| 혈액 및 림프계 이상 흔하지 않게 | 빈혈 |
| 대사 및 영양계 이상 흔하지 않게 | 식욕 감소* |
| 정신계 이상 흔하지 않게 | 불면증 |
| 신경계 이상 흔하게 흔하지 않게 | 두통, 어지러움 기면*, 지각이상, 졸음, 떨림, 실신 |
| 안구 이상 흔하지 않게 드물게 | 결막염, 눈의 통증, 포도막염*, 상공막염, 홍채염 |
| 청각 및 미로 이상 흔하지 않게 | 현기 |
| 순환기계 이상 흔하지 않게 | 고혈압, 홍조 |
| 호흡, 흉부, 종격동계 이상 흔하지 않게 | 기침, 호흡곤란+ |
| 위장관계 이상 흔하게 흔하지 않게 | 구역, 구토, 설사 소화불량*, 상복부 통증, 복통*, 위식도 역류 질환, 변비, 구갈, 식도염* |
| 피부 및 피하조직 이상 흔하지 않게 | 발진, 다한증*, 가려움, 홍반 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 흔하게 흔하지 않게 | 근육통*, 관절통*, 뼈의 통증, 요통, 사지통 목의 통증, 근골격 경직*, 관절부종*, 근육연축, 근골격 흉통*, 근골격 통증, 관절 경직*, 관절염, 근골격약화 |
| 신/비뇨기계 이상 흔하지 않게 | 혈중 크레아티닌 증가, 빈뇨, 단백뇨 |
| 전신 및 투여부위 이상 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 | 발열 독감유사증상, 오한, 피로*, 무력증, 통증* 권태감, 말초부종, 갈증*, 급성기반응*, 비-심장성 흉통 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨빈혈
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘빈혈’ | 빈혈 |
KCD D64.9 상세불명의 빈혈 · D64 기타 빈혈 · D64.8 기타 명시된 빈혈 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨식욕 감소*
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕 감소’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨불면증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘불면증’ | 불면증 |
KCD G47.0 수면 개시 및 유지 장애[불면증] · F51.0 비기질성 불면증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨두통, 어지러움
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘어지러움’ | 어지러움 |
KCD R42 어지럼증 및 어지럼 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
-매우 흔하게 : 근육통, 관절통, 피로, 통증
-흔하게 : 졸음증, 호흡곤란, 소화불량, 식도염, 복통, 다한증, 근골격 경직, 관절 부종, 근골격 흉통, 관절 경직, 식욕 감소, 갈증, 급성기 반응
표 2. 개별 시험에서 위약군 대비 치료군에서 더 낮은 빈도로 보고된 추가 이상반응
| 심장 이상 | 심방세동, 심계항진 |
| 안구 이상 | 안구충혈 |
| 위장관계 이상 | 위염, 치통 |
| 전신 및 투여부위 이상 | 투여부위 반응 |
| 조사 | C-반응성 단백질 증가 |
| 대사 및 영양계 이상 | 저칼슘혈증 |
| 신경계 이상 | 미각이상 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 이상 | 투여부위 반응
- 일어남 · 보고됨미각이상
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘미각 이상’ | 미각이상 |
KCD R43.2 이상미각 · R43.8 후각 및 미각의 기타 및 상세불명의 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
5)골다공증 예방에 있어서 이 약의 전반적인 안전성 및 내약성 프로파일은 이 약에 대한 폐경기 후 골다공증 치료 임상에서 보고된 이상반응과 유사하였다. 그러나 이 약으로 치료받은 골감소증 환자에서 주입 후 3일 이내 통증, 발열, 오한, 근육통, 구역, 두통, 피로, 어지러움, 관절통의 주입 후 증상(post dose symptom)이 더 높게 발생하였다. 이러한 증상의 대부분은 경증에서 중등도 수준이었고, 반응이 발생한 후 3일 내에 사라졌다. 이러한 증상의 발생은 이 약을 연달아 주입함에 따라 감소하였다. 폐경기 골다공증 예방 임상시험에서 1회 이상 발생했고, 표 1에서 보고되지 않거나 혹은 표 1에서보다 폐경기 골다공증 예방 임상시험 에서 더 높게 보고된 이상반응으로서, 이 약과 관련된 것으로 의심되는 이상반응을 매우 흔하게(≥ 1 / 10), 흔하게(≥ 1 / 100, < 1 / 10), 흔하지 않게(≥ 1 / 1,000, < 1 / 100)로 표 2에 정리하였다.
표 3. 폐경기 후 골다공증 예방 임상시험에서 이 약과의 관련성이 의심되는 이상 반응(열거된 이상반응은 표 1에 나타난 이상반응에 추가되거나 혹은 그보다 더 높은 빈도로 보고되었음)
| 대사 및 영양계 이상 흔하게 | 식욕감소 |
| 정신계 이상 흔하지 않게 | 불안 |
| 신경계 이상 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 | 두통 떨림, 기면 지각감퇴, 미각장애 |
| 안구 이상 흔하게 흔하지 않게 | 결막염, 눈의 통증, 홍채염 흐릿한 시각 |
| 위장관계 이상 매우 흔하게 흔하게 | 구역, 복통, 상복부통, 변비 |
| 피부 및 피하조직 이상 흔하게 | 야간의 땀 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 | 근육통 근골격통, 근경련, 근골격 흉통, 턱의 통증, 목의 통증 측복통 |
| 전신 및 투여부위 이상 매우 흔하게 흔하게 | 통증, 오한 말초부종, 투여 부위 반응, 비 심장성 흉통 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨대사 및 영양계 이상 흔하게 | 식욕감소
개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘영양계 이상 흔하게’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘식욕감소’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 대사 사건
- 영양계 이상 흔하게 사건
- 식욕감소 사건
- 일어남 · 보고됨불안
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘불안’ | 불안 |
KCD F41.9 상세불명의 불안장애 · F41 기타 불안장애 · R45.0 신경질 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨구역,
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구역’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨근육통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘근육통’ | 근육통 |
KCD M79.1 근통 · M79.18 근통, 기타 부분 · M79.188 기타 근통, 기타 부분 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 이상, 매우 흔하게, 흔하게 | 통증, 오한 말초부종, 투여 부위 반응, 비 심장성 흉통
개념 임상 3 · 연결 3
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘통증’ | 통증 |
KCD R52.9 상세불명의 통증 · R52 달리 분류되지 않은 통증 · H57.1 눈통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘오한 말초부종’ → 오한 | 오한 |
KCD R68.8 기타 명시된 전신 증상 및 징후 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘오한 말초부종’ → 말초부종 | 말초 부종 |
KCD R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 전신 사건
- 투여부위 이상 사건
- 매우 흔하게 사건
- 흔하게 사건
- 통증 사건
- 오한 말초부종 사건
- 투여 부위 반응 사건
- 비 심장성 흉통 사건
6)국소반응: 이 약의 투여 후 발적, 종창, 통증과 같은 주사부위 국소 반응(0.7 %)이 보고되었다.
7)저칼슘혈증 : 폐경 후 골다공증과 관련한 임상시험에서 이 약 투여후 초기에 일시적이며 대개 무증상성인 혈청 칼슘 농도의 감소(1.87 mmol/L 미만)가 약 0.2 %의 환자에서 관찰되었으며 저칼슘혈증은 관찰되지 않았다. 임상시험에서 위약을 투여 받고 이후의 확장임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 0.4%에서 저칼슘혈증이 확인되었다. 다른 치료군에서 저칼슘혈증으로 확인된 사례는 없었다. 이러한 사례는 모두 무증상이었으며, 치료나 수술이 요구되지 않았다. 남성의 골다공증 및 글루코코르티코이드에 의한 골다공증 관련 임상시험에서 혈청 칼슘농도가 약물 투여 후 갑자기 1.87 mmol/L 미만 으로 감소된 사례는 없었다.
파제트병과 관련한 임상시험에서 약 1%의 환자에서 유증상성 저칼슘혈증이 발생하였으며 증상은 모두 소실되었다.
8)턱뼈괴사 : 턱뼈괴사(osteonecrosis ; ONJ)는 이 약을 포함한 비스포스포네이트계 약물로 치료받은 암 환자에서 주로 보고되었으며 이들 환자 중 많은 수가 골수염을 포함한 국소감염의 증상이 있었으며 대부분이 발치 또는 다른 치과 시술과 관련이 있었다. 턱뼈괴사에 대해 잘 알려진 위험인자로는 암의 진단, 병용치료(예, 화학요법, 방사선요법, 코르티코스테로이드), 동반한 질환이 있는 상태 (예, 빈혈, 응고병증, 감염, 이미 존재하는 치과질환) 등이 있으며 위험인자를 동반하는 환자의 경우(예, 암, 화학요법, 항혈관형성저해제, 코르티코스테로이드, 구강위생불량), 비스포스포네이트계 약물로 치료하기에 앞서 적절한 예방적 치과 치료를 고려해야 한다. 이 약으로 치료 중에는, 구강 위생 상태를 건강하게 유지하고, 정기적인 치과 검진을 받으며, 구강내 이상증상(이가 흔들림, 통증, 부종, 치료가 안 되는 궤양 또는 분비물 등)이 생길 시에는 의사에게 즉시 알린다.
또한 치료 중에는 가능한 침습적인 치과치료를 피해야 한다. 비스포스포네이트 치료를 받는 도중 턱뼈괴사가 발생하는 환자의 경우 치과치료는 이러한 상태를 악화시킬 수 있다. 치과치료가 필요한 환자를 대상으로 비스포스포네이트의 투여를 중지하는 것이 턱뼈괴사의 위험성을 감소시키는지에 대한 자료는 확보되지 않았으며 이 약과의 인과성은 밝혀지지 않았으나 회복기간이 지연될 수 있는 치과시술은 피하는 것이 좋다. 7,736명의 환자가 참가한 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 한 명과 위약군의 환자 두 명에서 턱뼈괴사가 보고되었다. 세명의 환자 모두 턱뼈괴사가 소실되었다. 따라서, 의사는 환자 개인의 유익성/위해성을 바탕으로 임상 증상을 평가하여 환자의 치료계획을 세워야 한다. 2,456명의 환자가 참가한 확장임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자(예: 총 6년 동안 이 약에 노출) 한 명과 3년 동안 위약을 투여 받고 그 이후 확장시험에서 3년 동안 이 약을 투여 받은 환자 한 명에서 턱뼈괴사가 보고되었다. 두 명의 환자 모두 구강 위생상태가 좋지 않았으나 완전히 회복되었다.
9)이 약과의 인과성이 밝혀지지는 않았으나, 대퇴골, 고관절, 무릎과 상완골 등에서도 뼈괴사가 보고되었다.
10)신부전 : 졸레드론산을 포함한 비스포스포네이트계열 약물의 정맥 투여는 신기능의 저하 (예, 혈청크레아티닌 증가)와 드물게 급성신부전으로 나타나는 신기능 장애와 관련이 있다. 졸레드론산을 투여받는 환자 중 신기능 저하 환자 또는 위험인자(화학요법을 받고 있는 암환자, 신독성 있는 약물의 병용치료, 심한 탈수 증상 등)를 가진 환자에서 신부전이 관찰되었으며 이들 환자 대부분이 3 ∼ 4주마다 4 mg을 투여받았으나 신부전은 단회 투여 이후에 관찰되었다.
3년 이상 진행된 임상시험에서 크레아티닌청소율(이 약 투여 전 1년 1회 측정)와 신부전과 신손상의 발생은 시험군과 위약군에서 동등하게 나타났다. 시험군의 1.8 %와 위약군의 0.8 %에서 10일 내에 일시적인 혈청 크레아티닌의 증가가 관찰되었다.
3년 동안의 확장 임상시험에서, 계속 이 약을 투여 받은 환자(예: 총 6년 동안 이 약에 노출)의 2.9%, 이 약의 투여를 중단(3년 동안 이 약을 투약 받고 그 이후 확장시험에서 3년 동안 위약을 투약 받음)한 환자의 0.65%에서 혈청 크레아티닌이 일시적으로 증가했다. 그러나 시험 종료 시 혈청 크레아티닌의 베이스라인 대비 평균 변화량은 두 개의 치료군에서 모두 0.5μmol/L 미만으로 변화하였다. (예 : 치료군 별로 각각 +0.4μmol/L, -0.26μmol/L)
11)이 약에서는 보고되지 않았으나, 비스포스포네이트는 아세틸살리실산-과민성 천식환자에서 기관지 수축과 관련이 있다고 보고되고 있다.
12)이 약을 포함한 비스포스포네이트계 약물을 투여받는 환자에서 드물게 중증, 그리고 간헐적으로 뼈의 불능(incapacitating bone), 관절 및/또는 근육 통증이 보고되었다.
13)폐경기 후 골다공증 여성을 대상으로 진행한 3년간의 임상시험에서 심방세동의 전반적인 발생은 낮았으며 이 약을 투여한 환자군에서 2.5 %(3,862명 중 96명) 및 위약군에서 1.0 %(3,852명 중 75명)로 보고되었다. 이러한 증가는 이 약을 사용한 다른 임상시험에서는 관찰되지 않았다. 이상반응인 심방세동의 발생율은 임상시험 및 확장임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 군에서 3.4%(613명 중 21명), 임상시험에서 이 약을 투여 받고 확장임상시험에서는 위약을 투여받은 환자 군에서 2.1%(616명 중 13명)였다. 중대한 이상반응으로서 심방세동의 발생율은 6년 동안 이 약을 투여 받은 환자군에서 2%(613명 중 12명), 3년 동안 이 약을 투여받고 이 후 3년 동안 위약을 투여받은 환자 군에서 1.1%(616명 중 7명)이었다. 이러한 불균형은 통계적으로 유의하지 않았다.
다음의 약물 이상반응이 자발 보고 및 문헌적 사례를 통한 시판 후 경험으로부터 확인되었다. 이러한 반응들은 불확실한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이므로, 신뢰성 있는 빈도 평가가 불가능하여 해당 빈도를 알 수 없음으로 분류하였다. 약물 이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 나열되었다. 각 기관계 내에서 약물 이상반응은 심각성이 감소하는 순으로 나열되었다.
표 4. 자발 보고 및 문헌적 사례로부터의 약물 이상반응
| 안구 이상 | 공막염, 눈주위염 |
| 면역계 이상 | 아나필락시 반응을 포함한 과민반응, 아나필락시성 쇼크, 혈관부종, 기관지경련, 두드러기 |
| 대사계 및 영양계 이상 | 발열, 구토, 설사와 같은 투약 후 증상으로 인한 2차성 탈수, 기저 위험인자가 있던 환자에서의 저혈압, 저인산혈증 |
| 근골격계 및 결합조직 질환 | 턱뼈괴사, 외이도골괴사(비스포스포네이트 계열 이상 반응) |
| 신장 및 비뇨기계 이상 | 이미 신장애(renal compromise)가 있었거나 고령, 신독성 있는 약물의 병용치료, 이뇨제의 병용 치료와 같은 다른 위험인자를 지닌 환자 또는 이 약 투여 후 탈수 증상을 보인 환자에서 투석이 요구되거나 치명적 결과를 동반한 신부전, 신기능 장애, 간질성 신세뇨관염 |