다음의 이상반응에 대한 내용은 3. 일반적 주의 항에 기술되어 있다.
-새로운 원발암, BRAF 야생형 종양에서의 종양 촉진, 간 독성, 출혈, 포도막염, QT 연장, 배아-태아 독성, 병용 요법과 관련된 위험
1)세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 요법인 BRAF V600E 돌연변이 양성 전이성 직결장암
이 약 300mg을 1일 1회 세툭시맙(500mg/m2, 2주 간격) 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 안전성은 BRAF V600E 변이 양성 전이성 직결장암 환자 232명을 대상으로 한 무작위, 공개 라벨, 활성 대조 임상시험(BREAKWATER)에서 평가되었다. 11.3) 임상시험 참조
BREAKWATER 시험에서는 췌장염, 연수막병, 약물치료가 필요한 만성 염증성 장 질환, 그리고 임상적으로 중대한 심혈관 질환 (예: 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 뉴욕 심장 학회 분류 II급 이상의 울혈성 심부전, 연장된 QTcF 간격(≥480ms), 연장된 QTcF 증후군 병력) 및 활동성 감염 상태를 보유한 환자는 제외되었다.
이 약을 투여받은 환자 중 73%는 6개월 이상, 48%는 1년 이상 치료를 받은 것으로 나타났다.
이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 환자 중 46.1%에서 중대한 이상반응이 발생하였으며, 3%를 초과하여 보고된 중대한 이상반응은 장 폐쇄, 발열(각각 4.7%, 3.9%) 및 빈혈(3.4%)이었다.
이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 환자 중, 치명적인 장 폐쇄는 0.9%에서 발생하였으며, 치명적인 장천공 및 위장관 천공은 각각 0.4%에서 발생하였다.
이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단한 환자는 14%에서 발생하였다. 환자의 1% 이상에서 영구 중단 사유로 보고된 이상반응은 리파아제 증가였다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 중단은 68%의 환자에서 발생하였다. 5% 이상에서 용량 중단을 유발한 이상반응은 빈혈, 발열, COVID-19, 중성구 감소증, 중성구 수 감소, 설사였다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 감소는 25%의 환자에서 발생하였다. 2% 이상에서 용량 감소를 유발한 이상반응은 빈혈, 관절통, 리파아제 증가, 구역, 신경 독성, 구토였다.
이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용했을 때 가장 흔하게(25% 이상) 보고된 이상반응은 말초 신경 병증, 구역, 피로, 설사, 식욕 감소, 구토, 출혈, 복통, 관절통, 발열, 변비였다.
이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용했을 때 가장 흔하게(10% 이상) 보고된 3 또는 4등급의 임상검사치 이상은 리파아제 증가, 중성구 수 감소, 헤모글로빈 감소, 백혈구 수 감소, 포도당 증가였다.
BREAKWATER 시험에서 확인된 이상반응 및 임상검사치 이상은 각각 표 1 및 표 2에 제시되어 있다.
표 1. BREAKWATER 시험에서 이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응
| 이상반응 | 이 약과 세툭시맙 및 mFOLFOX6 N=232 | mFOLFOX6 ± 베바시주맙 또는 FOLFOXIRI ±베바시주맙 또는 CAPOX ± 베바시주맙 N=229 |
| 모든 등급 (%) | 3 또는 4등급 (%) | 모든 등급 (%) | 3 또는 4등급 (%) |
| 신경계 장애 |
| 말초 신경 병증b | 69 | 19 | 59 | 9 |
| 두통 | 15 | <1 | 9 | 0 |
| 미각 이상 | 15 | 0 | 14 | 0 |
| 신경 독성 | 11 | 6 | 8 | 0 |
| 위장관 장애 |
| 구역 | 54 | 3 | 50 | 4 |
| 설사 | 42 | 1 | 50 | 5 |
| 구토 | 36 | 4 | 22 | 2 |
| 복통b | 32 | 5 | 31 | 2 |
| 변비 | 27 | <1 | 23 | <1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로b | 53 | 7 | 41 | 5 |
| 발열b | 29 | 2 | 16 | <1 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 | 38 | 2 | 27 | 1 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통b | 32 | 3 | 6 | <1 |
| 근병증b | 22 | 0 | 8 | <1 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진b | 36 | 1 | 6 | 0 |
| 탈모 | 23 | 0 | 11 | 0 |
| 건성 피부b | 22 | <1 | 6 | 0 |
| 여드름양 피부염b | 20 | 1 | 1 | 0 |
| 피부 과다 색소 침착 | 19 | 0 | 3 | 0 |
| 소양증 | 14 | 0 | 4 | <1 |
| 혈관 장애 |
| 출혈b | 34 | 3 | 21 | 1 |
| 정신과적 장애 |
| 불면b | 13 | 0 | 9 | 0 |
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a미국 국립 암연구소 CTCAE v4.03에 따른 등급.
b관련된 여러 우선 용어를 포함하는 복합 용어이다.
표 2. BREAKWATER 시험에서 이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 환자의 ≥20%에서 발생한 임상검사치 이상(모든 등급)a
| 임상검사치 이상b | 이 약과 세툭시맙 및 mFOLFOX6 | mFOLFOX6 ± 베바시주맙 또는 FOLFOXIRI ±베바시주맙 또는 CAPOX ± 베바시주맙 |
| 모든 등급 (%) | 3 또는 4등급 (%) | 모든 등급 (%) | 3 또는 4등급 (%) |
| 혈액학 검사 |
| 헤모글로빈 감소 | 68 | 19 | 50 | 6 |
| 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장 | 67 | 5 | 43 | 1 |
| 중성구 수 감소 | 66 | 37 | 63 | 35 |
| 백혈구 감소 | 66 | 12 | 59 | 8 |
| 혈소판 수 감소 | 65 | 1 | 57 | 3 |
| INR 증가 | 47 | 1 | 23 | 1 |
| 화학 검사 |
| 리파아제 증가 | 85 | 53 | 57 | 28 |
| 크레아티닌 증가 | 70 | 1 | 72 | 1 |
| 포도당 증가 | 56 | 11 | 40 | 2 |
| 알라닌 아미노 전이 효소 증가 | 43 | 1 | 44 | 3 |
| 알부민 감소 | 42 | 1 | 27 | 1 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 | 40 | 1 | 41 | 2 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 40 | 3 | 35 | 1 |
| 칼륨 감소 | 38 | 5 | 23 | 5 |
| 칼슘 감소 | 33 | 4 | 22 | 2 |
| 마그네슘 감소 | 27 | 1 | 12 | 1 |
| 나트륨 감소 | 23 | 3 | 17 | 4 |
a미국 국립 암연구소 CTCAE v4.03에 따른 등급.
b비율 산출에 사용된 분모는 베이스라인 수치와 적어도 하나 이상의 치료 후 임상검사치가 있는 환자 수에 따라 220명에서 227명 사이로 달라짐.
2)BRAF V600E 돌연변이 양성 전이성 직결장암
세툭시맙(초기 용량 400mg/m2 이후 250mg/m2 주 1회)과 병용한 이 약 300mg 1일 1회의 안전성이 무작위 배정, 공개, 활성 대조 임상시험(BEACON CRC)에서 BRAF V600E 돌연변이 양성 전이성 CRC 환자 216명을 대상으로 평가되었다. BEACON CRC 임상시험에서 길버트 증후군 병력, 좌심실 박출률 이상, 연장된 QTc(> 480ms), 조절되지 않는 고혈압, 망막 정맥 폐쇄(RVO) 병력 또는 현재 증거, 또는 RVO에 대한 현재 위험인자가 있는 환자는 제외되었다. 노출 기간 중간값은 세툭시맙과 병용하여 이 약을 투여한 환자의 경우 4.4개월이었고, 세툭시맙과 병용하여 이리노테칸 또는 5-플루오로우라실(5-FU)/폴린산(FA)/이리노테칸(FOLFIRI) 주입 투여를 받은 환자의 경우는 1.6개월이었다.
세툭시맙과 병용하여 이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(≥ 25%) 이상반응은 피로, 구역, 설사, 여드름양 피부염, 복통, 식욕 감소, 관절통 및 발진이었다.
이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응은 세툭시맙과 병용하여 이 약을 투여받은 환자의 33%에서 발생했다. 가장 흔한 사례는 구토(4%), 피로(4%), 구역(4%), 발열(3%) 및 설사(3%)였다. 이 약의 용량 감소를 초래한 이상반응은 세툭시맙과 병용하여 이 약을 투여받은 환자의 9%에서 발생했다. 가장 흔한 사례는 피로(2%), 관절통(2%) 및 말초 신경 병증(2%)이었다. 세툭시맙과 병용하여 이 약을 투여받은 환자의 10%가 이 약의 투여 영구 중단을 초래한 이상반응을 경험했고, 이 중 환자 1명을 초과하여(>0.5%) 발생한 이상반응은 없었다.
표 3과 표 4는 각각 BEACON CRC에서 확인된 약물이상반응과 임상검사치 이상을 나타낸 것이다.
표 3. BEACON CRC에서 이 약을 세툭시맙과 병용투여한 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응
| 이상반응 | 이 약과 세툭시맙 N=216 | 이리노테칸과 세툭시맙 또는 FOLFIRI와 세툭시맙 N=193 |
| 모든 등급 (%) | ≥ 3등급b (%) | 모든 등급 (%) | ≥ 3등급 (%) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로c | 51 | 7 | 50 | 8 |
| 발열c | 17 | 1 | 15 | 1 |
| 위장관 장애 |
| 구역 | 34 | 1 | 41 | 1 |
| 설사c | 33 | 2 | 48 | 10 |
| 복통c | 30 | 4 | 32 | 5 |
| 구토 | 21 | 1 | 29 | 3 |
| 변비 | 15 | 0 | 18 | 1 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 | 27 | 1 | 27 | 3 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 관절통c | 27 | 1 | 3 | 0 |
| 근병증c | 15 | 1 | 4 | 0 |
| 사지 통증 | 10 | 0 | 1 | 0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 여드름양 피부염c | 32 | 1 | 43 | 3 |
| 발진c | 26 | 0 | 26 | 2 |
| 소양증c | 14 | 0 | 6 | 0 |
| 멜라닌 세포 모반 | 14 | 0 | 0 | 0 |
| 건성 피부c | 13 | 0 | 12 | 1 |
| 신경계 장애 |
| 두통c | 20 | 0 | 3 | 0 |
| 말초 신경 병증c | 12 | 1 | 6 | 0 |
| 혈관 장애 |
| 출혈c | 19 | 2 | 9 | 0 |
| 정신과적 이상 |
| 불면c | 13 | 0 | 6 | 0 |
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a미국 국립 암연구소 CTCAE v4.03에 따른 등급.
b이 약과 세툭시맙 병용군에서 4~5등급 이상반응은 5등급 출혈(n=1)로 한정되었다.
c관련된 여러 우선 용어를 포함하는 복합 용어이다.
이 약과 세툭시맙을 병용투여한 환자의 <10%에서 발생한 기타 임상적으로 중요한 이상반응은 아래와 같았다.
위장관 장애:
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| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘췌장염’ | 췌장염 |
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표 4. BEACON CRC에서 이 약을 세툭시맙과 병용투여한 환자의 ≥10%에서 발생한 임상검사치 이상(모든 등급)
| 임상검사치 이상b | 이 약과 세툭시맙 | 이리노테칸과 세툭시맙 또는 FOLFIRI와 세툭시맙 |
| 모든 등급(%) | 3등급 및 4등급(%) | 모든 등급(%) | 3등급 및 4등급(%) |
| 혈액학 검사 |
| 빈혈 | 34 | 4 | 48 | 5 |
| 림프구 감소증 | 24 | 7 | 35 | 5 |
| 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장 | 13 | 1 | 7 | 1 |
| 화학 검사 |
| 저마그네슘 혈증 | 19 | 0 | 22 | 1 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 18 | 4 | 30 | 7 |
| ALT 증가 | 17 | 0 | 29 | 3 |
| AST 증가 | 15 | 1 | 22 | 2 |
| 저칼륨 혈증 | 12 | 3 | 32 | 5 |
| 저나트륨 혈증 | 11 | 2 | 13 | 2 |
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| ‘빈혈’ | 빈혈 |
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KCD R74.0 트란스아미네이스 및 젖산 디하이드로지네이스 수치의 상승 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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a미국 국립 암연구소 CTCAE v4.03에 따른 등급.
b베이스라인 수치와 적어도 하나 이상의 투여 중 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다.