임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰되는 약물이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 발생한 발생률과 직접 비교될 수 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
사용상의 주의사항에 기술된 안전성 집단은 LIBRETTO-001에서 진행성 고형암 환자 796명에서 평가된 1일 2회 160mg으로 경구 투여된 단일 성분으로서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.
RET 유전자 융합 또는 유전자 변이 양성 고형암
LIBRETTO-001
이 약을 투여한 796명 중, 84%가 6개월 이상 노출되었고, 73%는 1년 이상 노출되었다. 이 환자들 중, 96%는 1일 2회 160mg 경구 투여의 권장 용량으로 이 약을 1회 용량 이상 투여하였다.
연령 중앙값은 만 59세였다(범위: 만 15-92세); 0.3%는 만 12-16세의 소아 환자였고, 51%는 남성이었으며, 69%는 백인, 23%는 아시아인, 3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 5%는 히스패닉/라틴계였다. 가장 흔한 종양은 비소세포폐암(NSCLC)(45%), 갑상선 수질암(MTC)(40%), 및 갑상선 비-수질암(7%)이었다.
중대한 약물이상반응은 이 약을 투여한 환자의 44%에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 이상반응은(환자의 2% 이상) 폐렴, 흉막 삼출, 복통, 출혈, 과민반응, 호흡 곤란 및 저나트륨 혈증이었다. 치명적 약물이상반응은 환자의 3%에서 발생하였다. 치명적 약물이상반응은 패혈증(n=6), 호흡 부전(n=5), 출혈(n=4), 폐렴(n=3), 폐염증(n=2), 심정지(n=2), 급사(n=1), 및 심부전(n=1)을 포함하였다.
이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약을 투여한 환자의 8%에서 발생하였다. 환자의 0.5% 이상에서 영구 투여 중단을 초래한 약물이상반응은 ALT 증가(0.6%), 피로(0.6%), 패혈증(0.5%), 및 AST 증가(0.5%)를 포함하였다.
이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약을 투여한 환자의 64%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 투여 일시 중단을 요하는 약물이상반응은 ALT 증가, AST 증가, 설사 및 고혈압을 포함하였다.
이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약을 투여한 환자의 41%에서 발생하였다. 환자의 2% 이상에서 용량 감소를 요하는 약물이상반응은 ALT 증가, AST 증가, QT 연장, 피로, 설사, 약물 과민반응 및 부종을 포함하였다.
가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 부종, 설사, 피로, 입안 건조, 고혈압, 복통, 변비, 발진, 오심 및 두통이었다.
가장 흔한 3등급 또는 4등급의 실험실 검사 결과 이상(≥ 5%)은 림프구 감소, 알라닌 아미노기 전이효소(ALT) 상승, 아스파르테이트 아미노기 전이효소(AST) 상승, 나트륨 감소, 및 칼슘 감소였다. 표 1에 LIBRETTO-001에서의 약물이상반응을 요약하였다.
표 1. LIBRETTO-001에서 이 약을 투여한 환자에서의 약물이상반응(≥ 20%)
| 이상반응 | 이 약 (n = 796) |
| 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 |
| 부종1 | 49 | 0.8* |
| 피로2 | 46 | 3.1* |
| 관절통 | 21 | 0.3* |
| 각종 위장관 장애 |
| 설사3 | 47 | 5* |
| 입 건조 | 43 | 0 |
| 복통4 | 34 | 2.5* |
| 변비 | 33 | 0.8* |
| 오심 | 31 | 1.1* |
| 구토 | 22 | 1.8* |
| 각종 혈관 장애 |
| 고혈압 | 41 | 20 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진5 | 33 | 0.6* |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통6 | 28 | 1.4* |
| 호흡기, 흉곽 및 종격계 장애 |
| 기침7 | 24 | 0 |
| 호흡 곤란8 | 22 | 3.1 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 출혈9 | 22 | 2.6 |
| 임상 검사 |
| QT 간격 연장 | 21 | 4.8* |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여부위 병태
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여 부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨고혈압
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘고혈압’ | 고혈압 |
KCD I10 본태성(원발성) 고혈압 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격계 장애
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
1 부종은 말초 부종, 안면 부종, 안와 주위 부종, 눈 부종, 눈꺼풀 부종, 안와 부종, 국소 부종, 림프 부종, 음낭 부종, 말초 종창, 음낭 종창, 종창, 얼굴 종창, 눈 종창, 전신 부종, 생식기 부종을 포함한다.
2 피로는 무력증, 권태를 포함한다.
3 설사는 배변 절박, 배변 잦음, 위장관 운동과잉, 항문 실금을 포함한다.
4 복통은 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 복부 압통, 상복부의 불편감, 위장관 통증을 포함한다.
5 발진은 홍반성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍역양 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 나비 모양 발진, 탈락성 발진, 모낭성 발진, 전신 발진, 소수포성 발진을 포함한다.
6 두통은 부비동 두통, 긴장성 두통을 포함한다.
7 기침은 습성 기침, 상기도 기침 증후군을 포함한다.
8 호흡 곤란은 노작성 호흡 곤란, 안정 시 호흡 곤란을 포함한다.
9 출혈은 비출혈, 혈뇨, 객혈, 타박상, 직장 출혈, 질 출혈, 반상 출혈, 혈변 배설, 점상 출혈, 외상성 혈종, 항문 출혈, 혈액 수포, 혈뇨 존재, 뇌출혈, 위 출혈, 두개 내 출혈, 피하 출혈, 자연 발생 혈종, 복벽 혈종, 출혈성 수포 앙기나, 결막 출혈, 파종 혈관내 응고, 출혈성 장 게실, 눈 출혈, 위장관 출혈, 치은 출혈, 토혈, 출혈성 뇌졸중, 치핵성 출혈, 간 출혈, 간 혈종, 복부 내 출혈, 후두 출혈, 하부 위장관 출혈, 흑색변, 입 출혈, 잠혈 양성, 시술 후 출혈, 폐경 후 출혈, 골반 혈종, 안와 주위 혈종, 안와 주위 출혈, 인두 출혈, 폐 타박상, 자색반, 망막 출혈, 후복막 혈종, 공막 출혈, 피부 출혈, 거미막하 출혈, 경막하 출혈, 상부 위장관 출혈, 자궁 출혈, 혈관 천자 부위 혈종을 포함한다.
* 3등급 이상반응만 포함.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급 분류
이 약을 투여한 환자의 15% 이하에서 임상적으로 관련된 약물이상반응은 갑상선 저하증(13%); 폐렴(11%); 과민 반응(6%); 간질성 폐 질환/폐렴, 유미흉증, 유미성 복수 또는 종양 융해 증후군을 포함한다(모두 <2%).
표 2에 LIBRETTO-001에서의 실험실 수치 이상을 요약하였다.
표 2. LIBRETTO-001에서 이 약을 투여한 환자에서 베이스라인에 비해 악화된 특정 실험실 수치 이상(≥ 20%)
| 실험실 수치 이상 | 이 약1 |
| 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) |
| 화학 |
| AST 증가 | 59 | 11 |
| 칼슘 감소 | 59 | 5.7 |
| ALT 증가 | 56 | 12 |
| 알부민 감소 | 56 | 2.3 |
| 포도당 증가 | 53 | 2.8 |
| 크레아티닌 증가 | 47 | 2.4 |
| 나트륨 감소 | 42 | 11 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 40 | 3.4 |
| 총 콜레스테롤 증가 | 35 | 1.7 |
| 칼륨 증가 | 34 | 2.7 |
| 포도당 감소 | 34 | 1.0 |
| 마그네슘 감소 | 33 | 0.6 |
| 빌리루빈 증가 | 30 | 2.8 |
| 혈액학 |
| 림프구 감소 | 52 | 20 |
| 혈소판 감소 | 37 | 3.2 |
| 헤모글로빈 감소 | 28 | 3.5 |
| 호중구 감소 | 25 | 3.2 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨AST 증가
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘AST증가’ | AST 상승 |
KCD R74.0 트란스아미네이스 및 젖산 디하이드로지네이스 수치의 상승 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
1 각 실험실 파라미터에 대한 분모는 베이스라인 및 투여 후 실험실 수치가 있는 환자 수에 근거하며, 범위는 765명에서 791명의 환자였다.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급 분류
LIBRETTO-121
아래 기술된 안전성 집단은 LIBRETTO-121에서 활성화 RET-변이가 있는 진행성 고형암 환자 36명을 대상으로 평가된 92 mg/m2 1일 2회 경구 단일 제제로서 이 약에 대한 노출을 반영한다. 이 약을 투여받은 36명의 소아 및 청소년 환자 중 86%가 6개월 이상 노출되었고 72%는 1년 넘게 노출되었다.
연령 중앙값은 13세(범위: 2~20세)였고, 31%는 2~12세 소아 환자였으며, 53%는 남성이었고, 47%는 백인, 28%는 아시아인, 8%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 19%는 히스패닉/라틴계였다. 가장 흔한 종양은 갑상선 수질암(MTC)(42%)와 유두상 갑상선암(42%)이었다.
중대한 약물이상반응은 이 약을 투여한 환자의 42%에서 발생했다. 1명을 초과하는 환자에서 발생한 중대한 이상반응은 구토 및 골절(각 2명의 환자)이었다. 이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약을 투여한 환자의 42%에서 발생했다. 환자의 5% 이상에서 나타난 투여 일시 중단을 요하는 이상반응은 ALT 증가, AST 증가, 복수, 빌리루빈 증가, 호중구 감소, 발열을 포함하였다.
이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약을 투여한 환자의 22%에서 발생했다. 환자의 2% 이상에서 나타난 용량 감소를 요하는 이상반응은 ALT 증가, 호중구 감소, 체중 증가, 빌리루빈 증가를 포함하였다.
가장 흔한 이상반응(≥25%)은 근골격 통증, 설사, 오심, 출혈, 발열, 복통, 두통, 구토, 피로, 기침, 발진, 코로나바이러스 감염, 상기도 감염, 부종이었다.
가장 흔한 3등급 또는 4등급 실험실 검사 결과 이상(≥5%)은 림프구 감소, 칼슘 감소, 헤모글로빈 감소, 호중구 감소, ALT 증가, 마그네슘 감소, 칼륨 감소였다.
표 3에 LIBRETTO-121에서의 약물이상반응을 요약하였다.
표 3. LIBRETTO-121에서 이 약을 투여한 환자에서의 약물이상반응(≥15%)
| 이상반응 | 이 약 N= 36 |
| 1~4등급# % | 3~4등급 % |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
| 근골격 통증1 | 58 | 0 |
| 위장관 장애 |
| 설사2 | 47 | 2.8* |
| 오심 | 42 | 2.8* |
| 복통3 | 36 | 0 |
| 구토 | 31 | 8* |
| 변비 | 22 | 6* |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 출혈4 | 39 | 0 |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 |
| 발열 | 39 | 0 |
| 피로5 | 31 | 0 |
| 부종6 | 25 | 0 |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통 | 33 | 0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격계 장애 |
| 기침 | 31 | 0 |
| 구인두 통증 | 22 | 0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진7 | 28 | 0 |
| 감염 및 염증 |
| 코로나바이러스 감염 | 28 | 0 |
| 상기도 감염 | 28 | 2.8* |
| 요로 감염8 | 19 | 2.8* |
| 내분비 장애 |
| 갑상선기능저하증9 | 22 | 0 |
| 임상검사 |
| 체중 증가 | 19 | 11* |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여부위 병태
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여 부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨발열
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격계 장애
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨기침
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨코로나바이러스 감염
1 근골격계 통증은 관절통, 요통, 뼈 통증, 근골격 흉통, 비심장성 흉통, 목 통증, 사지 통증을 포함한다.
2 설사는 항문 실금을 포함한다.
3 복통은 상복부 통증, 복부 불편감을 포함한다.
4 출혈은 비출혈, 혈뇨, 항문 출혈, 혈뇨 소견, 객혈, 월경과다, 구강 출혈을 포함한다.
5 피로는 무력증, 권태를 포함한다.
6 부종은 안면 부종, 말초 부종, 안와 주위 부종, 국소 부종, 전신 부종, 위장관 부종, 종창을 포함한다.
7 발진은 반상 구진 발진, 홍반성 발진, 두드러기를 포함한다.
8 요로 감염은 방광염을 포함한다.
9 갑상선기능저하증은 혈중 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선글로불린 증가를 포함한다.
* 4등급 사례는 보고되지 않았다.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급 분류
이 약을 투여받은 환자의 15% 미만에서 임상적으로 관련된 약물이상반응은 어지러움(14%), 심전도 QT 연장 (14%), 과민증(11%), 구내염(14%), 단백뇨(11%), 고혈압(8%), 식욕 감퇴(8%), 발기부전(6%), 유미성 복수(2.8%), 구강 건조(2.8%), 골단분리증(2.8%), 폐렴(2.8%)을 포함한다.
표 4에 LIBRETTO-121에서의 실험실 수치 이상을 요약하였다.
표 4. LIBRETTO-121에서 이 약을 투여받은 환자에서 베이스라인에 비해 악화된 특정 실험실 수치 이상(≥15%)
| 실험실 검사수치 이상 | 이 약1 |
| | 1~4등급# (%) | 3~4등급 (%) |
| 화학 |
| 칼슘 감소 | 61 | 11 |
| ALT 증가 | 58 | 8* |
| 알부민 감소 | 53 | 0 |
| 알칼리 인산분해효소 증가 | 50 | 0 |
| AST 증가 | 50 | 2.8* |
| 빌리루빈 증가 | 31 | 2.8* |
| 콜레스테롤 증가 | 28 | 0 |
| 마그네슘 감소 | 28 | 6 |
| 칼륨 증가 | 28 | 2.8 |
| 크레아티닌 증가 | 19 | 2.8 |
| 칼륨 감소 | 19 | 6 |
| 나트륨 감소 | 17 | 0 |
| 혈액학 |
| 호중구 감소 | 40 | 8 |
| 헤모글로빈 감소 | 36 | 11* |
| 헤모글로빈 증가 | 33 | 2.8* |
| 혈소판 감소 | 28 | 2.8* |
| 림프구 감소 | 28 | 14 |
1 각 실험실 파라미터의 분모는 베이스라인 및 투여 후 실험실 수치가 있는 환자 수에 근거하며, 범위는 18~36명의 환자였다.
* 4등급의 이상은 보고되지 않았다.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급 분류
치료 경험이 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암
LIBRETTO-431
아래 기술된 안전성 집단은 LIBRETTO-431에서 절제 불가능 국소 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 NSCLC 환자 158명에서 평가된 1일 2회 160mg으로 경구 투여된 단일 성분으로서의 이 약에 대한 노출을 반영한다. 이 약을 투여한 158 명 중, 노출 기간 중앙값은 16.7개월(범위: 5일에서 37.9 개월)이었으며; 87%는 6개월 이상 노출되었고, 70%는 1년 이상 노출되었다.
연령 중앙값은 61 세였다(범위: 31-87세); 46%는 남성이었으며; 36%는 백인, 58%는 아시아인, 1.3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 1.3%는 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민이었고, 3.2%는 정보가 없었다.
중대한 약물이상반응은 이 약을 투여한 환자의 35%에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 이상반응은(환자의 2% 이상) 흉막 삼출 및 간 기능 이상이었다. 치명적 약물이상반응은 이 약을 투여한 환자의 4.4%에서 발생하였다; 치명적 약물이상반응은 심근경색(n=2), 호흡 부전(n=2), 심정지, 영양실조 및 급사(각 n=1)를 포함하였다.
이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약을 투여한 환자의 10%에서 발생하였다. 환자의 1% 이상에서 영구 투여 중단을 초래한 약물이상반응은 ALT 증가(1.3%) 및 심근경색(1.3%)을 포함하였다.
이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약을 투여한 환자의 72%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 투여 일시 중단을 요하는 약물이상반응은 ALT 증가, 고혈압, AST 증가, QT 연장, 설사 및 COVID-19 감염을 포함하였다.
이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약을 투여한 환자의 51%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소를 요하는 약물이상반응은 ALT 증가, AST 증가, QT 연장을 포함하였다.
이 약을 투여한 환자들에서 가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 고혈압, 설사, 부종, 입안 건조, 발진, 피로, 복통 및 근골격계 통증이었다.
이 약을 투여한 환자들에서 가장 흔한 3등급 또는 4등급의 실험실 검사 결과 이상(≥ 5%)은 ALT 증가, AST 증가 및 림프구 감소였다.
표 5에 LIBRETTO-431에서의 약물이상반응을 요약하였다.
표 5. LIBRETTO-431에서 두 군의 환자에서의 약물이상반응(≥ 15%)
| 이상반응 | 이 약 (n = 158) | 펨브롤리주맙과 병용하거나 병용하지 않는 항암화학요법 (n = 98) |
| 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) | 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) |
| 혈관 장애 |
| 고혈압 | 48 | 20* | 7 | 3.1* |
| 위장관 장애 |
| 설사1 | 44 | 1.3* | 24 | 2.0* |
| 입 건조2 | 39 | 0 | 6 | 0 |
| 복통3 | 25 | 0.6* | 19 | 2.0* |
| 변비 | 22 | 0 | 40 | 1.0* |
| 구내염4 | 18 | 0 | 16 | 0 |
| 오심 | 13 | 0 | 44 | 1.0* |
| 구토5 | 13 | 0 | 23 | 1.0* |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 |
| 부종6 | 41 | 2.5* | 28 | 0 |
| 피로7 | 32 | 3.2* | 50 | 5* |
| 발열 | 13 | 0.6* | 23 | 0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진8 | 33 | 1.9* | 30 | 1.0* |
| 근골격계 및 결합조직 장애* |
| 근골격계 통증9 | 25 | 0 | 28 | 0 |
| 임상 검사 |
| 심전도 QT 연장 | 20 | 9* | 1.0 | 0 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| COVID-19 감염 | 19 | 0.6* | 18 | 0 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 | 17 | 0 | 34 | 2.0* |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여부위 병태
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여 부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨COVID-19 감염 | 0.6*
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘COVID-19 감염’ → COVID-19 | 중증 급성 호흡 증후군 코로나바이러스 2로 인한 질환 |
KCD U07.1 바이러스가 확인된 코로나19 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
논리 구조만든 쪽 AI
1 설사는 설사, 항문 실금을 포함한다.
2 입 건조는 입 건조, 점막 건조를 포함한다.
3 복통은 복통, 상복부 통증, 복부 불편감, 하복부 통증, 위장관 통증을 포함한다.
4 구내염은 구내염, 입 궤양, 점막 염증을 포함한다.
5 구토는 구토, 구역질, 역류를 포함한다.
6 부종은 부종, 말초 부종, 안면 부종, 안와 주위 부종, 얼굴 종창, 말초 종창, 국소 부종, 눈꺼풀 부종, 안와 부종, 눈 부종, 음낭 부종, 음경 부종, 안와 종창, 안와 주위 종창을 포함한다.
7 피로는 피로, 무력증, 권태를 포함한다.
8 발진은 발진, 반상 구진 발진, 피부 탈락, 홍반성 발진, 반상 발진, 피부염, 두드러기, 구진 발진, 알레르기성 피부염, 농포성 발진, 소수포성 발진, 생식기 발진을 포함한다.
9 근골격계 통증은 근골격계 통증, 관절통, 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 비-심장성 흉통, 경부 통증, 사지 통증을 포함한다.
* 4등급의 이상은 보고되지 않았다.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급 분류
이 약을 투여한 환자의 15% 미만에서 임상적으로 관련된 약물이상반응은 두통(14%); 출혈(13%); 요로 감염(12%); 갑상선 저하증(9%); 폐렴(9%), 어지러움(8%); 간질성 폐 질환/폐염증(4.4%); 과민반응, 유미성 복수 및 유미흉증(모두 <2%)을 포함한다.
표 6에 LIBRETTO-431에서의 실험실 수치 이상을 요약하였다.
표 6. LIBRETTO-431에서 두 군의 환자들에서 베이스라인에 비해 악화된 특정 실험실 수치 이상 (≥20%)
| 실험실 수치 이상1 | 이 약 | 펨브롤리주맙과 병용하거나 병용하지 않는 항암화학요법 |
| 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) | 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) |
| 화학 |
| ALT 증가 | 81 | 21 | 63 | 4.1 |
| AST 증가 | 77 | 10 | 46 | 0 |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 35 | 1.3 | 22 | 0 |
| 총 빌리루빈 증가 | 52 | 1.3 | 9 | 0 |
| 혈중 크레아티닌 증가 | 23 | 0 | 21 | 0 |
| 마그네슘 감소 | 16 | 0.6 | 8 | 0 |
| 알부민 감소 | 25 | 0 | 5 | 0 |
| 칼슘 감소 | 53 | 1.9 | 24 | 1.0 |
| 나트륨 감소 | 31 | 3.2 | 41 | 2.1 |
| 칼륨 감소 | 17 | 1.3 | 15 | 1.0 |
| 혈액학 |
| 혈소판 감소 | 53 | 3.2 | 39 | 5 |
| 림프구 수 감소 | 53 | 8 | 64 | 15 |
| 헤모글로빈 감소 | 21 | 0 | 91 | 5 |
| 호중구 수 감소 | 53 | 2.0 | 58 | 11 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨AST 증가
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘AST증가’ | AST 상승 |
KCD R74.0 트란스아미네이스 및 젖산 디하이드로지네이스 수치의 상승 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
1 각 실험실 파라미터에 대한 분모는 베이스라인 및 투여 후 실험실 수치가 있는 환자 수에 근거한다: 이 약(범위: 154-157 명) 및 펨브롤리주맙과 병용하거나 병용하지 않는 항암화학요법 (범위: 96-97명).
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급 분류
크레아티닌 증가
이 약 160mg을 1일 2회 경구 투여한 건강한 시험 대상자들에서 혈청 크레아티닌은 10일 후 18% 증가하였다. 혈청 크레아티닌의 지속적 증가가 관찰되면 신 기능의 대체 지표를 고려한다.
RET-변이 갑상선 수질암
LIBRETTO-531
아래 기술된 안전성 집단은 LIBRETTO-531에서 키나제 억제제 치료 경험이 없는 진행된(progressive), 진행성(advanced) RET-변이 갑상선 수질암 환자들에서 1일 2회 160mg(성인) 또는 92 mg/m2 (청소년, 160 mg을 초과하지 않음)으로 경구 투여된 단일 성분으로서의 이 약에 대한 노출을 반영한다. 이 약을 투여한 198 명 중, 관찰된 노출 기간 중앙값은 14.5개월(범위: 25일에서 36 개월)이었으며; 80%는 6개월 이상 노출되었고, 59%는 1년 이상 노출되었다.
연령 중앙값은 55 세였다(범위: 12-84세); 63%는 남성이었으며; 69%는 백인, 28%는 아시아인, 2.9%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었으며, 민족성(ethnicity)은 일상적으로 수집되지 않았다.
중대한 약물이상반응은 이 약을 투여한 환자의 22%에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 이상반응은 폐렴 및 발열(각 n=3), 그리고 고혈압 및 요로 감염(각 n=2)이었다. 치명적 약물이상반응은 환자의 2.1%에서 발생하였다; 치명적 약물이상반응은 COVID-19, 당뇨성 케톤산증, 다발성 장기 기능 부전 증후군 및 급사(각 n=1)를 포함하였다.
이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약을 투여한 환자의 4.7%에서 발생하였다. 영구 투여 중단을 초래한 약물이상반응은 부종, 다발성 장기 기능 부전 증후군, 급사, AST 증가, 당뇨성 케톤산증, 만성 신장병, 망막 병증, COVID-19 및 신체 증상 장애(각 n=1)였다.
이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약을 투여한 환자의 49%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 투여 일시 중단을 필요로 한 약물이상반응은 ALT 증가(9%) 및 고혈압(7%)을 포함하였다.
이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약을 투여한 환자의 39%에서 발생하였다. 한 가지 약물 이상반응, ALT 증가(7%)는 환자의 5% 이상에서 용량 감소를 요하였다.
이 약을 투여한 환자들에서 가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 고혈압, 부종, 입안 건조, 피로 및 설사였다.
이 약을 투여한 환자들에서 가장 흔한 3등급 또는 4등급의 실험실 검사 결과 이상(≥ 5%)은 림프구 감소, ALT 증가, 호중구 감소, ALP 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 칼슘 감소 및 AST 증가였다.
표 7에 LIBRETTO-531에서의 약물이상반응을 요약하였다.
표 7. LIBRETTO-531에서 이 약을 투여한 환자에서의 약물이상반응(≥ 10%)
| 이상반응 | 이 약 (N = 193) | 카보잔티닙 또는 반데타닙 (N = 97) |
| 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) | 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) |
| 혈관 장애 |
| 고혈압1 | 43 | 19* | 41 | 18* |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 |
| 부종2 | 33 | 0 | 5 | 0 |
| 피로3 | 28 | 4.1* | 47 | 9* |
| 발열 | 12 | 1.0* | 2.1 | 0 |
| 위장관 장애 |
| 입 건조4 | 32 | 0.5* | 10 | 1.0* |
| 설사5 | 26 | 3.1* | 61 | 8* |
| 복통6 | 18 | 0.5* | 21 | 2.1* |
| 변비 | 16 | 0 | 12 | 0 |
| 구내염7 | 14 | 0.5* | 42 | 13* |
| 발열 | 12 | 1.0* | 2.1 | 0 |
| 오심 | 10 | 1.0* | 32 | 5* |
| 신경계 장애 |
| 두통8 | 23 | 0.5* | 21 | 0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진9 | 19 | 1.6* | 27 | 4.1* |
| 생식계 및 유방 장애 |
| 발기 부전 | 16 | 0 | 0 | 0 |
| 임상 검사 |
| 심전도 QT 연장10 | 14 | 4.7* | 13 | 2.1* |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 부진 | 12 | 0.5* | 28 | 5* |
| 내분비 장애 |
| 갑상선 저하증11 | 11 | 0 | 21 | 0 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여부위 병태
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여 부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨변비
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘변비’ | 변비 |
KCD K59.0 변비 · K59.09 기타 및 상세불명 변비 · K59.00 서행성 변비 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨발기 부전
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발기부전’ | 발기 장애 |
KCD N48.4 기질적 원인에 의한 발기부전 · F52.2 생식기반응의 부전 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
1 고혈압은 고혈압, 혈압 증가를 포함한다.
2 부종은 말초 부종, 안면 부종, 안와 주위 부종, 얼굴 종창, 말초 종창, 국소 부종, 눈꺼풀 부종, 전신 부종, 눈 종창, 림프 부종, 안와 부종, 눈 부종, 부종, 생식기 부종, 종창, 음낭 부종, 음낭 종창, 혈관 부종, 피부 부종, 고환 종창, 외음질 종창을 포함한다.
3 피로는 피로, 무력증, 권태를 포함한다.
4 입 건조는 입 건조, 점막 건조를 포함한다.
5 설사는 설사, 항문 실금, 배변 절박, 배변 잦음, 위장관 운동 과잉을 포함한다.
6 복통은 복통, 상복부 통증, 복부 불편감, 하복부 통증, 위장관 통증을 포함한다.
7 구내염은 구내염, 입 궤양, 점막 염증을 포함한다.
8 두통은 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통을 포함한다.
9 발진은 발진, 반상 구진 발진, 피부 탈락, 홍반성 발진, 반상 발진, 피부염, 두드러기, 소양성 발진, 탈락성 발진, 구진 발진, 알레르기성 피부염, 모낭성 발진, 전신 발진, 농포성 발진, 나비 모양 발진, 홍역양 발진, 소수포성 발진을 포함한다.
10 심전도 QT 연장은 심전도 QT 연장, 심전도 QT 간격 이상을 포함한다.
11 갑상선 저하증은 갑상선 저하증, 혈중 갑상선 자극 호르몬 증가를 포함한다.
* 3등급 이상반응만 포함.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급 분류
이 약을 투여한 환자의 10% 이하에서 임상적으로 관련된 약물이상반응은 어지러움(8%); 요로 감염(8%); 구토(8%); 폐렴, 간질성 폐 질환/폐염증, 유미성 복수 및 과민성을 포함한다(모두 < 2%).
표 8에 LIBRETTO-531에서의 실험실 수치 이상을 요약하였다.
표 8. LIBRETTO-531에서 이 약을 투여한 환자에서 베이스라인에 비해 악화된 특정 실험실 수치 이상 (≥ 5%)
| 실험실 수치 이상 | 이 약1 | 카보잔티닙 또는 반데타닙1 |
| 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) | 1-4 등급# (%) | 3-4 등급 (%) |
| 화학 |
| 칼슘 감소 | 55 | 5 | 62 | 11 |
| ALT 증가 | 53 | 16 | 72 | 7* |
| AST 증가 | 47 | 5 | 68 | 3.2* |
| 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 37 | 6 | 28 | 5 |
| 총 빌리루빈 증가 | 32 | 1.1 | 30 | 3.2* |
| 혈중 크레아티닌 증가 | 27 | 6 | 16 | 8 |
| 나트륨 감소 | 20 | 3.2* | 16 | 0 |
| 알부민 감소 | 11 | 1.1 | 7 | 0 |
| 마그네슘 감소 | 9 | 3.3 | 26 | 9 |
| 칼륨 감소 | 8 | 0 | 22 | 4.4* |
| 혈액학 |
| 림프구 수 감소 | 41 | 18 | 36 | 13 |
| 호중구 수 감소 | 33 | 14 | 42 | 19 |
| 혈소판 감소 | 28 | 1.1 | 34 | 1.1* |
| 헤모글로빈 감소 | 18 | 2.1* | 23 | 2.1* |
1 각 실험실 파라미터에 대한 분모는 베이스라인 및 투여 후 실험실 수치가 있는 환자 수에 근거한다: 이 약(범위: 183-191 명) 및 카보잔티닙이나 반데타닙을 병용하거나 병용하지 않는 항암화학요법(범위: 91-94명).
* 3등급 실험실 수치 이상만 포함.
# 이상반응에 대한 미국 암 학회 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급 분류
크레아티닌 증가
이 약 160mg을 1일 2회 경구 투여한 건강한 시험 대상자들에서 혈청 크레아티닌은 10일 후 18% 증가하였다. 혈청 크레아티닌의 지속적 증가가 관찰되면 신 기능의 대체 지표를 고려한다.
대퇴골두 골단 분리증
임상시험 또는 동정적 사용 프로그램에서 이 약을 투여한 18세 미만 소아 환자들(n=47)에서 대퇴골두 골단 분리증이 흔하게(6.4%) 보고되었다.
이 약의 시판 후 사용 환경에서 다음의 이상반응이 확인되었다. 이러한 이상반응은 규모가 불확실한 집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하기 어려울 수 있다.
일어남 · 보고됨피부 및 피하조직계 이상반응: 스티븐스-존슨 증후군개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘피하조직계 이상반응: 스티븐스-존슨 증후군’ → 스티븐스-존슨 증후군 | 스티븐스-존슨 증후군 |
KCD L51.1 수포성 다형홍반 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 피부 사건
- 피하조직계 이상반응: 스티븐스-존슨 증후군 사건