완료된 14건의 3 상 시험에서 15,169명의 환자가 이 약에 단독 또는 다른 혈당강하 약물과 병용하여 노출되었다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 위장관 장애였으며, 대부분 경증 또는 중등증이었다. 구역, 설사, 구토의 발생률은 용량 증량 중에 더 자주 발생하였으며 시간이 경과함에 따라 감소했다.
다음은 임상시험에서 발생한 관련 이상반응을 기관계 분류 및 발생률이 감소하는 순서로 나열한 것이다(매우 흔하게: ≥1/10; 흔하게: ≥1/100에서 <1/10; 흔하지 않게: ≥1/1,000에서 <1/100; 드물게: ≥1/10,000에서 <1/1,000; 매우 드물게: <1/10,000). 각 발생률 그룹 내에서 이상반응은 빈도가 감소하는 순서로 나타냈다.
표 1. 이상반응
| 기관계 분류 | 매우 흔하게 | 흔하게 | 흔하지 않게 | 드물게 |
| 면역계 장애 | | 과민반응 | | 아나필락시스 반응#, 혈관부종# |
| 대사 및 영양 장애 | 저혈당증1*(설포닐우레 아 또는 인슐린과 병용 시), 식욕 감소1,3 | 저혈당증1*(메트포르민 및SGLT2 저해제와 병용 시), 체중 감소1 | 저혈당증1*(메트포르민 과 병용 시)3 | |
| 신경계 장애 | | 어지러움2 | 미각 이상, 이상 감각#† | |
| 혈관 장애 | | 저혈압†2 | | |
| 위장관 장애 | 구역, 설사†,구토4, 복통†,4, 변비†,5 | 소화불량, 복부 팽창, 트림, 고창, 위 식도 역류 질환 | 담석증, 담낭염, 급성 췌장염6 위 배출 장애 | |
| 피부 및 피하 조직 장애 | | 모발 손실2 | | |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | | 피로†,7, 주사 부위 반응† | 주사 부위 통증 | |
| 임상 검사 | | 심박수 증가, 리파아제 증가, 아밀라아제 증가, 혈중 칼시토닌 증가 | | |
# 시판 후 보고에 따름.
*저혈당증의 정의는 아래의 ‘4) 특정 이상반응에 대한 기술, (2) 저혈당증’ 항을 참고한다.
†다음을 포함한다.
설사: 설사, 배변 잦음
복통: 복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통, 위장관 통증
변비: 변비, 굳은 변
피로: 무력증, 피로, 기면, 병감(권태)
주사 부위 반응: 주사 부위 타박상, 주사 부위 피부염, 주사 부위 습진, 주사 부위 부종, 주사 부위 홍반, 주사 부위 혈종, 주사 부위 출혈, 주사 부위 과민증, 주사 부위 경화, 주사 부위 염증, 주사 부위 자극, 주사 부위 종괴, 주사 부위 결절, 주사 부위 통증, 주사 부위 지각이상, 주사 부위 소양증, 주사 부위 발진, 주사 부위 반응, 주사 부위 종창
저혈압: 저혈압, 기립성 저혈압, 혈압 감소
담낭염: 급성 담낭염, 담낭염
이상 감각: 작열감, 피부 통증, 감각 과민, 피부 작열감, 민감성 피부, 이상 감각, 통각 과민, 피부 불편감, 피부 민감화
1 이상반응은 제 2 형 당뇨병 환자에게만 적용된다.
2 이상반응은 주로 제 2형 당뇨병 유무와 관계없이 과체중 또는 비만 환자에게 적용된다.
3 빈도는 소아 제 2형 당뇨병 임상시험에서 흔하다.
4 빈도는 성인 제 2형 당뇨병 임상시험에서 흔하다.
5 빈도는 성인 및 소아 제 2형 당뇨병 임상시험에서 흔하다.
6 빈도는 성인 제 2형 당뇨병 임상시험에서 드물다. 소아 제 2형 당뇨병 임상시험에서는 보고된 사례가 없다.
7 빈도는 SURPASS-CVOT 임상시험에서 매우 흔하다.
제 2 형 당뇨병이 있는 만 10 세 이상의 소아 환자에서의 약물이상반응
이 약 5mg 및 10mg 을 주 1 회 피하 투여 받은 소아 환자의 안전성 프로파일은 제 2 형 당뇨병 성인 환자에서 보고된 내용과 일치했으나, 구토, 복통, 저혈당증 발생률이 더 높았다. 30 주의 위약 대조 연구 기간 동안, 위약군, 이 약 5mg 투여군, 10mg 투여군에서 각각 구토 3%, 16%, 12% 발생했으며, 복통(통합용어)는 각각 9%, 22%, 15% 발생했다.
연구 기간 동안 중증의 저혈당증 에피소드는 보고되지 않았다. 표 2 에 임상시험 기간 동안 혈당이 54 mg/dL 미만으로 발생한 저혈당증 사건의 발생률을 요약하였다.
표 2. 제 2 형 당뇨병이 있는 만 10 세 이상의 소아 환자에서 이 약을 메트포르민 또는 기저인슐린, 또는 둘 다 병용에 추가하여 30 주간 수행한 임상시험에서의 저혈당증 이상반응
| | 위약 % | 이 약 5mg % | 이 약 10mg % |
| 기저 인슐린에 추가 투여(메트포르민 병용 여부 무관)a | N=10 | N=10 | N=11 |
| 혈당 <54 mg/dL | 10 | 30 | 27 |
| 메트포르민 단독 요법에 추가 투여a | N=24 | N=22 | N=22 |
| 혈당 <54 mg/dL | 4 | 9 | 9 |
참고: %는 혈당이 54mg/dL 미만인 에피소드가 최소 1 회 이상 보고된 환자의 수를 반영한다.
a 새로운 혈당 강하 치료가 도입된 이후의 사건은 제외된다
제 2 형 당뇨병 임상시험에서 수집된 정보
위약 대조 임상시험의 자료는 성인 제 2 형 당뇨병 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험 2 건[단독요법 시험 1 건(SURPASS-1) 및 기저 인슐린 병용(메트포르민 병용 여부 무관) 시험1 건(SURPASS-5)]에서 도출된 것이다. 성인 대상 7 건의 임상시험에는 성인 제 2 형 당뇨병 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험 2 건(SURPASS-1 및 -5), 이 약을 메트포르민, 설포닐우레아 및/또는 SGLT2 저해제와 병용한 임상시험 3 건(SURPASS-2, -3, -4), 그리고 일본에서 수행된 추가 임상시험 2 건(SURPASS-J mono, -J combo)이 포함된다.
이 약에 대한 과민반응이 위약 대조 시험 통합 자료에서 보고되었으며, 때때로 중증이었다(예. 두드러기 및 습진). 과민반응은 위약을 투여한 환자에서 1.7% 보고된 것에 비해 이 약을 투여한 환자에서 3.2% 보고되었다.
(2)일어남 · 보고됨저혈당증개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘저혈당증’ | 저혈당 |
KCD E16.2 상세불명의 저혈당 · E16.0 혼수를 동반하지 않은 약물유발 저혈당 · E16.1 기타 저혈당 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
이 약을 설포닐우레아와 병용 시 임상적으로 명백한 저혈당증(혈당 <3.0mmol/L (<54mg/dL) 또는 중증 저혈당증(저혈당 상태 해결을 위해 외부의 도움이 필요한 수준)이 10% ~ 14% (0.14 ~ 0.16 건/환자-년)의 환자에서 발생하였고 기저 인슐린과 병용 시 14% ~ 19% (0.43 ~ 0.64 건/환자-년)의 환자에서 발생하였다. 이 약을 단독요법으로 사용하거나 다른 경구 혈당 강하 약물과 병용하였을 때 임상적으로 명백한 저혈당증의 발생은 최대 0.04 건/환자-년이었다.
성인 대상 7건의 3 상 임상 시험에서 총 10 명(0.2%)의 환자가 12 건의 중증 저혈당증 에피소드를 보고했다. 이 10 명의 환자 중, 5 명(0.1%)은 배경요법으로 인슐린 글라진 또는 설포닐우레아를 투여하고 있었고 각각 1 건의 에피소드가 보고되었다.
성인 대상 위약 대조 3 상 시험의 통합 분석에서 위약(20.4%)과 비교하여 이 약 5mg(37.1%), 10mg(39.6%) 및 15mg(43.6%)에서 위장관 장애가 용량 의존적으로 증가했다. 이 약 5mg, 10mg, 15mg 및 위약에서 구역은 각각 12.2%, 15.4%, 18.3% 및 4.3% 발생했고 설사는 각각 11.8%, 13.3%, 16.2% 및 8.9% 발생했다. 위장관 이상반응은 대부분 경증(74%) 또는 중등증(23.3%)이었다. 구역, 구토 및 설사의 발생률은 용량 증량 기간 동안 더 높았고 시간이 경과함에 따라 감소했다.
위장관 사건으로 인해 영구적으로 투여를 중단한 환자는 위약군(0.4%)에 비해 이 약 5mg(3.0%), 10mg(5.4%) 및 1 mg(6.6%) 군에서 더 많았다.
성인 대상 7건의 3상 임상시험에서 5,025명의 이 약 치료 환자를 대상으로 항-약물 항체(ADA)를 평가했다. 이 중 51.1%는 치료 기간 동안 치료 유발(Treatment-emergent, TE) ADA가 발생했다. 평가된 환자의 38.3%에서 TE ADA가 지속되었다(ADA가 16 주 이상 존재). 1.9%와 2.1%는 각각 이 약의 GIP 및 GLP-1 수용체 활성에 대한 중화 항체를 갖고 있었고, 0.9% 및 0.4%는 각각 내인성 GIP 및 GLP-1에 대한 중화 항체를 갖고 있었다. ADA의 발생과 관련하여 이 약의 약동학적 프로파일 변경 또는 유효성 및 안전성 영향에 대한 증거는 없었다.
제 2 형 당뇨병을 앓고 있는 만 10 세 이상의 소아 환자를 대상으로 한 30 주간의 이중맹검 위약대조 혈당 조절 시험 기간 동안, 이 약을 투여받은 소아 환자 61 명 중 30 명(49%)에서 항 터제파타이드 항체가 발생했다. 이 약을 투여받은 소아 환자 중 항 터제파타이드 항체가 생성된 환자의 26%는 native GIP 에, 8%는 native GLP-1에 대해 교차 반응성을 보였다. 터제파타이드의 GIP 또는 GLP-1 수용체에 대한 작용을 중화하는 항체는 발견되지 않았다. 어떤 소아 환자에서도 native GIP 또는 GLP-1에 대한 중화 항체는 생성되지 않았다.
성인 대상 위약 대조 3 상 시험에서 이 약 치료는 분당 3 에서 5 비트(beats)의 심박수 최대 평균 증가를 야기하였다. 위약으로 치료한 환자의 심박수 최대 평균 증가는 분당 1 비트였다. 베이스라인 심박수 변화가 2 회 이상의 연속 방문에서 20bpm 을 넘는 환자의 발생률은 위약 2.1%에 비해 이 약 5mg, 10mg 및 15mg 의 경우 각각 2.1%, 3.8% 및 2.9%였다.
위약과 비교할 때 이 약에서 PR 간격의 작은 평균 증가가 관찰되었다(이 약 평균 1.4 에서 3.2msec 증가 및 위약 평균 1.4msec 감소). 이 약 5mg, 10mg, 15mg 및 위약 간에 부정맥 및 심장 전도 장애 치료 유발 사건의 차이가 관찰되지 않았다(각각 3.8%, 2.1%, 3.7% 및 3%).
성인 대상 위약 대조 3 상 시험에서 주사 부위 반응은 위약(0.4%)에 비해 이 약(3.2%)에서 증가하였다. 전반적으로, 3 상 시험에서 주사 부위 반응의 가장 흔한 징후와 증상은 홍반과 가려움증이었다. 환자의 주사 부위 반응 최대 중증도는 경증(90%) 또는 중등증(10%)이었다. 중대한 주사 부위 반응은 없었다.
성인 대상 위약 대조 임상시험에서 이상 감각은 이 약(5mg 0.4%, 10mg 0.4%, 15mg 0.4%)을 투여 받은 환자에서 발생했고, 위약 투여 환자에서는 보고되지 않았다. 활성 대조군 비교 3 상 SURPASS-CVOT 심혈관계 결과 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자 0.7%에서 이상 감각이 보고되었다.
(8)일어남 · 보고됨미각 이상개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘미각이상’ | 미각이상 |
KCD R43.2 이상미각 · R43.8 후각 및 미각의 기타 및 상세불명의 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
성인 대상 위약 대조 임상시험에서 이 약 투여 환자의 0.1%에서 미각 이상이 보고되었으며, 위약 투여 환자에서는 0%가 보고되었다.
(9)일어남 · 보고됨아밀라아제 및 리파아제 증가개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘아밀라아제’ → 아밀라아제 증가 | 아밀라아제 증가 |
KCD R74.8 기타 혈청효소의 이상수치 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘리파아제 증가’ | 리파아제 증가 |
KCD R74.8 기타 혈청효소의 이상수치 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
성인 대상 위약 대조 임상시험에서 이 약 투여는 혈청 췌장 아밀라아제를 베이스라인으로부터 평균 33%~38%, 혈청 리파아제를 31%~42% 증가시킨 것에 비해 위약 투여군에서는 베이스라인으로부터 평균 혈청 췌장 아밀라아제 농도를 4%, 혈청 리파아제는 변화를 보이지 않았다. 췌장염의 징후나 증상이 없는 한 이 약 투여시의 아밀라아제나 리파아제의 증가의 임상적 의미는 알려져 있지 않다. 활성 대조군비교 3 상 SURPASS-CVOT 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 성인 환자에서 췌장 아밀라아제는 베이스라인 대비 평균 29%, 리파아제는 베이스라인 대비 평균 28% 증가하였다.
비만 또는 과체중 임상시험에서 수집된 정보
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 위장관 이상 반응은 위약(30%)과 비교하여 이 약 5mg(56%), 10mg(56%), 15mg(56%)에서 더 빈번하게 발생했다. 위장관 이상 반응으로 인해 투여를 중단한 환자는 위약군(0.5%)에 비해 이 약 5mg(1.9%), 10mg(3.3%), 15mg(4.3%) 군에서 더 많았다. 구역, 구토 및/또는 설사의 발생률은 용량 증량 기간 동안 더 높았고 시간이 경과함에 따라 감소했다.
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 저혈압은 위약(0.1%)과 비교하여 이 약(1.6%)에서 더 빈번하게 발생했다. 저혈압은 항고혈압제를 투여받지 않은 환자(1.2%)에 비해 항고혈압약제를 투여받고 있는 환자(2.2%)에서 더 빈번하게 발생했다. 저혈압은 위장관 이상반응 및 탈수와 관련하여 발생하는 경우도 있었다.
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 즉시형 과민 반응(약물 투여 후 1일 이내)은 위약을 투여한 환자에서 0.4% 보고된 것에 비해 이 약을 투여한 환자에서 2.1% 발생하였으며 비-즉시형 과민 반응은 위약을 투여한 환자에서 2.7% 보고된 것에 비해 이 약을 투여한 환자에서 3.5% 발생하였다.
이 약을 투여받은 환자에서 항 터제파타이드 항체가 발생하지 않은 환자(3%)에 비해 항 터제파타이드 항체가 발생한 환자(6.2%)에서 과민반응이 더 빈번하게 발생했다. 임상시험에서 과민반응은 대부분 피부반응(발진, 가려움)이었다.
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 이 약을 투여받은 환자 64.5%에서 항 터제파타이드 항체가 발생하였으며, 주사부위 반응은 항 터제파타이드 항체가 발생하지 않은 환자(1%)에 비해 항 터제파타이드 항체가 발생한 환자(11.3%)에서 더 빈번하게 발생했다.
(5)일어남 · 보고됨탈모개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘탈모’ | 탈모 |
KCD L65.9 상세불명의 비흉터성 모발손실 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
이 약을 투여한 환자의 탈모 이상 반응은 체중 감소와 관련이 있었다. 임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 이 약 투여 환자 4.7% 위약 투여 환자 0.8%에서 보고되었으며, 이 약(여성 7.1% 대 남성 0.5%) 및 위약(여성 1.3% 대 남성 0%) 투여군에서 탈모는 여성 환자에서 남성 환자보다 더 빈번하게 보고되었다. 탈모로 인해 이 약 투여군에서 투여를 중단한 환자는 없었고 위약군에서 1명이 탈모로 인해 투여를 중단했다.
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 급성 신장 손상은 위약을 투여한 환자에서 0.2% 보고된 것에 비해 이 약을 투여한 환자의 0.5%에서 보고되었다.
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 담석증은 이 약 투여 환자의 1.1%에서, 위약 투여 환자의 1%에서 보고되었으며, 담낭염은 이 약 투여 환자의 0.7%에서, 위약 투여 환자의 0.2%에서 보고되었으며, 담낭절제술은 이 약 투여 환자의 0.2%에서, 위약 투여 환자에서는 보고되지 않았다.
(8)일어남 · 보고됨저혈당증개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘저혈당증’ | 저혈당 |
KCD E16.2 상세불명의 저혈당 · E16.0 혼수를 동반하지 않은 약물유발 저혈당 · E16.1 기타 저혈당 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
BMI ≥27kg/m2인 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 수행한 임상시험(연구 2)에서 저혈당증 (혈장 포도당<54mg/dL)은 이 약 투여 환자의 4.2%에서, 위약 투여 환자의 1.3%에서 보고되었다. 제2형 당뇨병이 없는 비만/과체중 환자를 대상으로 한 임상시험(연구 1)에서 저혈당증을 체계적으로 확인하지는 않았지만 혈장 포도당 54mg/dL 미만은 이 약 투여군 0.3%에서, 위약 투여 환자에서는 보고되지 않았다.
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 이 약 투여는 분당 1에서 3비트(beats)의 심박수 평균 증가를 야기한 것에 비해 위약 투여는 심박수 증가를 야기하지 않았다.
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 이상 감각은 위약(0.1%)보다 이 약(5mg 0.2%, 10mg 0.2%, 15mg 0.4%)을 투여 받은 환자에서 더 빈번하게 발생했다.
(11)일어남 · 보고됨미각 이상개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘미각이상’ | 미각이상 |
KCD R43.2 이상미각 · R43.8 후각 및 미각의 기타 및 상세불명의 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 이 약 투여 환자의 0.4%에서 미각 이상이 보고되었으며, 위약 투여 환자에서는 보고되지 않았다.
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 입 건조 또는 인후 건조는 이 약 투여 환자의 1%와 위약 투여 환자의 0.1%에서 보고되었다.
(13)일어남 · 보고됨아밀라아제 및 리파아제 증가개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘아밀라아제’ → 아밀라아제 증가 | 아밀라아제 증가 |
KCD R74.8 기타 혈청효소의 이상수치 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘리파아제 증가’ | 리파아제 증가 |
KCD R74.8 기타 혈청효소의 이상수치 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
임상시험(연구 1 및 연구 2)에서 이 약 투여는 혈청 췌장 아밀라아제를 베이스라인으로부터 평균 20%~25%, 혈청 리파아제를 28%~35% 증가시킨 것에 비해 위약 투여군에서는 베이스라인으로부터 평균 혈청 췌장 아밀라아제 농도를 2.1%, 혈청 리파아제는 5.8% 증가시켰다. 췌장염의 징후나 증상이 없는 한 이 약 투여시의 아밀라아제나 리파아제의 증가의 임상적 의미는 알려져 있지 않다.
관찰된 항-약물 항체 발생률은 분석의 민감도와 특이도에 크게 의존한다. 분석 방법의 차이로 인해 아래에 설명된 임상시험에서 항-약물 항체 발생률을 다른 임상시험에서의 항-약물 항체 발생률과 의미 있게 비교할 수 없다.
이 약에 대한 항-약물 항체(ADA) 발생률은 52 주 이상 지속된 임상 시험에서 과체중 또는 비만인 성인 환자 또는 OSA 가 있는 비만 환자를 대상으로 평가되었다. 항-터제파타이드 항체는 체중 감량 임상 시험 2 건에서 이 약을 투여받은 환자의 64.5%(1591/2467)에서 검출되었고, OSA 임상 시험에서 이 약을 투여받은 환자의 60.6%(137/226)에서 검출되었다.
체중 감량 임상 시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 40%와 16.5%에서 각각 native GIP 또는 native GLP-1에 교차 반응하는 항체가 생성되었다. OSA 임상 시험에서 이 약 투여를 받은 환자들 중 37.2%와 19.5%에서 각각 native GIP 또는 native GLP-1에 교차 반응하는 항체가 생성되었다.
체중 감량 임상 시험에서 이 약을 투여받은 환자들에서 GIP 또는 GLP-1 수용체에 대한 터제파타이드 활성에 대한 중화항체와 native GIP 또는 GLP-1에 대한 중화 항체는 각각 2.8%와 2.7%, 0.8%와 0.1%에서 검출되었다.
OSA 임상 시험에서 이 약을 투여받은 환자들에서 GIP 또는 GLP-1 수용체에 대한 터제파타이드 활성과 native GIP 또는 native GLP-1에 대한 중화 항체가 생성된 환자는 없었다.
이 약의 약동학 또는 효능에 대한 항-터제파타이드 항체의 임상적으로 유의한 영향은 확인되지 않았다. 이 약을 투여받은 환자들에서 항-터제파타이드 항체가 생성된 환자들은 이러한 항체가 생성되지 않은 환자들에 비해 과민 반응 또는 주사부위 반응을 나타낸 환자가 더 많았다.
시판 후 수집된 정보
아나필락시스와 혈관부종과 같은 중대한 과민반응이 보고되었다.
장폐색증, 장 폐쇄, 중증의 변비가 보고되었다.