다기관, 무작위 배정, 활성 대조, 공개 라벨, 임상 3상 시험(APL0406)에서 새롭게 진단된 저위험 APL 환자를 대상으로 시험군(이 약과 트레티노인의 병용요법, 129명)과 대조군(화학요법과 트레티노인의 병용요법, 137명)의 안전성을 비교하여 평가했다(사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 항 참고). 관해 유도요법을 완료한 환자는 시험군의 98%, 대조군의 96%였으며, 최소 3주기의 공고요법을 완료한 환자는 시험군의 89%, 대조군의 87%였다.
중대한 이상반응은 시험군의 25%, 대조군의 24%에서 보고되었다. 시험군에서 2% 이상으로 보고된 중대한 이상반응은 간 수치 이상, 분화증후군, 호흡곤란, 폐렴 및 기타 감염이었다. 치명적인 이상반응은 시험군의 1%(1명), 대조군의 6%(8명)에서 보고되었다.
시험군에서 투여 중단의 원인이 된 이상반응은 관해 유도요법 중 1명, 3주기의 공고요법 중 4명에서 보고되었으며, 대조군에서 투여 중단의 원인이 된 이상반응은 관해 유도요법 중 4명, 3주기의 공고요법 중 6명에서 보고되었다.
APL0406 시험에서 관해 유도요법 또는 공고요법 중 발생한 혈액학적 및 비혈액학적 이상반응은 아래 표에 기재하였다.
| 이상반응 [명(%)] | 관해유도 | 1차 공고요법 | 2차 공고요법 | 3차 공고요법 |
| >15일 지속되는 혈소판감소증 (3-4등급) 시험군 대조군 | 74 (58%) 120 (88%) | 6 (5%) 17 (14%) | 6 (5%) 77 (63%) | 8 (7%) 26 (22%) |
| >15일 지속되는 호중구감소증 (3-4등급) 시험군 대조군 | 61 (48%) 109 (80%) | 8 (8%) 40 (32%) | 7 (6%) 90 (73%) | 5 (4%) 28 (24%) |
| 간독성 (3-4등급) 시험군 대조군 | 51 (40%) 4 (3%) | 5 (4%) 1 (1%) | 1 (1%) 0 (0%) | 0 (0%) 0 (0%) |
| 원인 불명의 감염 및 발열 시험군 대조군 | 30 (23%) 75 (55%) | 10 (8%) 8 (6%) | 4 (3%) 46 (38%) | 2 (2%) 2 (2%) |
| 고중성지방혈증 시험군 대조군 | 29 (22%) 29 (22%) | 22 (18%) 19 (15%) | 17 (14%) 10 (8%) | 16 (14%) 13 (11%) |
| 고콜레스테롤혈증 시험군 대조군 | 14 (10%) 12 (9%) | 19 (16%) 12 (10%) | 19 (16%) 12 (10%) | 16 (14%) 11 (9%) |
| QT 연장 시험군 대조군 | 11 (9%) 1 (1%) | 3 (2%) 0 (0%) | 3 (2%) 0 (0%) | 2 (2%) 0 (0%) |
| 위장관 독성 (3-4등급) 시험군 대조군 | 3 (2%) 25 (18%) | 0 (0%) 1 (1%) | 0 (0%) 6 (5%) | 0 (0%) 0 (0%) |
| 신경 독성* 시험군 대조군 | 1 (1%) 0 (0%) | 5 (4%) 0 (0%) | 6 (5%) 0 (0%) | 7 (6%) 0 (0%) |
| 심장기능 (3-4등급) 시험군 대조군 | 0 (0%) 5 (4%) | 0 (0%) 0 (0%) | 0 (0%) 0 (0%) | 0 (0%) 0 (0%) |
| * 대부분 가역적인 말초신경병증이었다. |
일본 치료연구 및 사용성적조사에 있어서 총 증례 267례 중, 220례(82.4%)에서 이상반응이 인정되었다. 그 중 중요한 것은 심전도 QT 연장(46.1%), ALT 증가(27.7%), 간기능 이상(25.8%), AST 증가(21.4%), 백혈구감소(17.6%), 백혈구증가증(14.6%), LDH 증가(11.6%), CRP 증가(11.6%), APL 분화증후군(10.1%), ALP 증가(10.1%)였다(제4회 안전성 정기보고).
또한, 미국의 임상 1/2상 및 임상 3상 시험에서만 보고된 이상반응은 빈도 불명으로 했다.
| 빈도 종류 | 5∼50% 미만 | 5% 미만 | 빈도 불명 |
| 순환기계 | 심전도 QT 연장 | 심전도 QT 보정 간격 연장, 빈맥, 서맥, 부정맥, 심계항진, 심낭액 저류, 동성빈맥, 울혈성심부전, 혈압저하 | 심전도이상, 조홍, 심근증, 심막염, 저혈압, 기립성 저혈압, 기능성 심잡음 |
| 호흡기계 | | 호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 기침, 폐포출혈 | 무기폐, 호흡곤란 악화, 저산소증, 흉막통, 흉수, 빈호흡, 천명, 인후두 통증, 염발음 |
| 소화기계 | 오심 | 위불쾌감, 구토, 복부팽만, 복통, 상복부통, 설사, 변비, 식욕부진, 소화불량, 장운동 과잉, 입술건조, 치통, 위장 불쾌감, 식욕감퇴 | 구내건조, 잇몸출혈, 입술궤양, 고창, 변실금, 배변 빈도 증가, 연변, 혈성설사 |
| 간독성 | 간기능이상, ALT 증가, AST 증가, ALP 증가, LDH 증가, r-GTP 증가 | 혈중 빌리루빈 증가 | |
| 신장 독성 | | 신기능장애, 혈중 크레아티닌 증가, BUN 감소, BUN 증가, 소변감소증 | 착색뇨, 뇨단백양성, 신부전 |
| 전해질 이상 | 저칼륨혈증 | 저칼슘혈증, 혈중마그네슘 감소, 고마그네슘혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 | |
| 혈액학 | 백혈구증가증, 호중구감소, 혈소판감소 | 빈혈, 발열성호중구감소증, 비장 비대 | 점상출혈, 반상출혈 |
| 혈액 응고계 | | APTT 연장, APTT 단축, 혈중피브리노겐 감소, FDP 증가 | |
| 혈관장애 | | 혈관염 | 창백 |
| 피부 | 발진 | 홍반, 홍색한진, 홍반성 발진, 안면부종, 피부건조, 피부염, 소양증 | 신경피부염, 박리성 피부염, 국소성 표피박리, 안와주위부종, 소양성 발진, 인설성 발진, 피부 과색소침착, 다한증, 피부병변 |
| 대사·영양장애 | 고혈당 | 저단백혈증, 저알부민혈증 | 저혈당, 케토산증 |
| 전신상태 | 발열 | 부종, 체중증가, 흉부불쾌감, 오한, 권태감, 흉통 | 피로, 통증, 종창, 체중감소 |
| 정신신경계 | 감각감퇴 | 두통, 떨림, 우울증, 불쾌감, 불면증, 미각이상, 반사저하, 감각이상, 말초신경병증, 경련 | 현기증, 불안, 우울한 기분, 터널 시야, 청각장애, 혼수, 뇌병증, 베르니케증 |
| 감염증 | | 후두인후염, 대상포진 | 단순헤르페스, 부비강염, 상기도감염, 세균감염, 패혈증 |
| 근·골격계 | | 요통, 사지통증, 관절통, 뼈 통증, 근육통, 근골격계 경직, 근력 약화 | 국소종창, 관절삼출액, 턱 통증, 중감 |
| 안구독성 | | 결막출혈 | 안검염, 눈자극, 안검하수, 눈 통증, 시야흐림 |
| 기타 | APL 분화증후군, CRP 증가 | 말초부종, 혈중 인산 증가, 주사부위 홍반, 주사부위 통증, 주사부위 종창 | 골수생검이상, 중이삼출액, 수포, 열상 |
3)동일성분 제제 ‘트리세녹스주(삼산화비소)(앰플)’의 국내 시판 후 조사 결과
국내 재심사를 위하여 4년 동안 불응성 또는 재발성 APL 환자 50명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.0%(11/50명, 총 72건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT 연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST 증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT 연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST 증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.0%(10/50명, 12건)로 보고되었으며, 폐렴 6.0%(3/50명, 3건), 사망, 상처, 수막종, 신경통, 알레르기성 비염, 약물발진, 이명, 이식편대숙주병, 족부백선 각 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응으로 신경통 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다.
불응성 또는 재발성 APL 환자에서 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
확립 안 됨다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘해당성분’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히약 역할 원인 · 노출 · 있음 · 확실성 인과 미확인 |
논리 구조만든 쪽 코드
ㆍ호흡기계:
일어남 · 보고됨기침개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI