임상시험에서 보고된 약물이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의하였다:
매우 흔하게(10% 이상); 흔하게(1% 이상 10% 미만); 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만); 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만); 매우 드물게(0.01% 미만), 알려지지 않음(이용가능한 자료로부터 추정할 수 없음)
안전성 프로파일의 요약
임상시험 4건(DFI13412, DFI12712/ASCEND, DFI13803/ASCEND-Peds, LTS13632)의 통합 안전성 분석에서는 이 약으로 3mg/kg의 용량까지 2주마다 치료를 받은 환자 총 60명(성인 환자 40명 및 소아 환자 20명)이 포함되었다.
성인 환자에서 노출 기간의 중앙값은 4.95년(범위: 0.4~9.6년)이고 소아 환자에서 노출 기간의 중앙값은 6.15년(범위: 4.3~8.2년)이었다.
중대한 이상반응은 성인 환자 1명(2.5%) 및 소아 환자 4명(20%)에서 보고되었다. 심근병증 병력이 있는 성인 환자에서 기외수축이 나타났다. 소아 환자에서 중대한 이상반응은 아나필락시스 반응, 두드러기, 발진, 과민증, 그리고 알라닌 아미노전이효소 농도의 증가였다. 1명의 성인 환자가 재발성 발진 이상사례로 인해 치료를 중단했다.
가장 자주 보고된 약물이상반응(ADR)(이 약 투여 환자의 10% 이상에서 발생)은 두통(31.7%), 두드러기(26.7%), 발열(25%), 구역(20%), 복통(16.7%), 구토(16.7%), 소양증(13.3%), 근육통(13.3%), 발진(11.7%), 상복부 통증(10%), 홍반(10%) 그리고 C-반응 단백질(C-reactive protein) 증가(11.7%)였다.
표 1. 완료된 임상시험들의 통합 안전성 분석에서 이 약으로 치료를 받은 환자들에서 보고된 약물이상반응
| 신체 기관계 | 빈도 |
| | 매우 흔하게 | 흔하게 |
| 면역계 | | 아나필락시스 및 과민증 |
| 신경계 | 두통 | |
| 안과계 | | 안 충혈, 안 불편감, 눈 소양증 |
| 심장계 | | 두근거림, 빈맥 |
| 혈관계 | | 저혈압, 안면 홍조, 홍조 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격 | | 인두 부종, 인두 종창, 인후 긴장, 천명, 후두 자극, 호흡 곤란, 인후 자극 |
| 위장관계 | 구역, 복통, 구토, 상복부 통증 | 설사, 복부 불편감, 위장관 통증 |
| 간담도계 | | 간 통증 |
| 피부 및 피하 조직 | 두드러기, 소양증, 발진, 홍반 | 혈관 부종, 고정 발진, 구진 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍반성 발진, 소양성 발진, 홍역양 발진, 구진, 반점 |
| 근골격 및 결합 조직 | 근육통 | 골 통증, 관절통, 등허리 통증 |
| 전신 및 투여 부위 | 발열 | 통증, 오한, 카테터 부위 통증, 카테터 부위 관련 반응, 카테터 부위 소양증, 카테터 부위 종창, 피로, 무력증 |
| 임상 검사 | C-반응 단백질 증가 | 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 혈청 페리틴 증가, C-반응 단백질 이상, 체온 증가 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨아나필락시스 및 과민증
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘아나필락시스’ | 아나필락시스 |
KCD T78.2 상세불명의 아나필락시스쇼크 · T88.6 적절히 투여된 올바른 약물 또는 약제의 유해작용에 의한 아나필락시스쇼크 · T78.0 음식의 유해작용으로 인한 아나필락시스쇼크 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘과민증’ | 과민 반응 |
KCD T78.4 상세불명의 알레르기 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여 부위 | 발열 | 통증, 오한, 카테터 부위 통증, 카테터 부위 관련 반응, 카테터 부위 소양증, 카테터 부위 종창, 피로, 무력증
개념 임상 7 · 연결 7
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘통증’ | 통증 |
KCD R52.9 상세불명의 통증 · R52 달리 분류되지 않은 통증 · H57.1 눈통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘오한’ | 오한 |
KCD R68.8 기타 명시된 전신 증상 및 징후 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘카테터 부위 소양증’ → 소양증 | 가려움 |
KCD L29.9 상세불명의 가려움 · L29 가려움 · L28 만성 단순태선 및 가려움발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘카테터 부위 종창’ → 종창 | 부기 |
KCD R22.9 상세불명의 국소적 부기, 종괴 및 덩이 · R60.0 국소부종 · R60.9 상세불명의 부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘무력증’ | 무력증 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 전신 사건
- 투여 부위 사건
- 발열 사건
- 통증 사건
- 오한 사건
- 카테터 부위 통증 사건
- 카테터 부위 관련 반응 사건
- 카테터 부위 소양증 사건
- 카테터 부위 종창 사건
- 피로 사건
- 무력증 사건
과민반응/아나필락시스 반응을 포함한 주입 관련 반응(IAR)
IAR은 성인 환자 40명 중 23명(57.5%) 및 소아 환자 20명 중 13명(65%)에서 보고되었다. 최소 3명 이상의 성인 환자(7.5% 이상)에서 보고된 IAR 증상은 두통(25%), 구역(17.5%), 두드러기(17.5%), 근육통(12.5%), 관절통(10%), 발열(10%), 소양증(10%), 구토(7.5%), 복통(7.5%), 홍반(7.5%) 그리고 피로(7.5%)였다. 최소 2명 이상의 소아 환자(10% 이상)에서 보고된 IAR 증상은 발열(40%), 두드러기(40%), 구토(30%), C-반응 단백질(C-reactive protein) 증가(20%), 두통(20%), 구역(20%), 홍반(15%), 발진(15%), 혈청 페리틴 증가(15%), 복통(10%), 그리고 소양증(10%)이었다. IAR은 보통 투여 시 및 투여 종료 후 24시간 사이에 발생하였다. 대부분의 IAR은 경증 또는 중등증으로 평가되었다.
아나필락시스를 포함한 과민반응 관련 IAR은 임상시험 중에 환자 18명(30%), 즉 성인 환자 9명(22.5%) 및 소아 환자 9명(45%)에서 발생하였다. 가장 자주 보고된 과민반응 관련 IAR 증상은 두드러기(25%), 소양증(10%), 홍반(10%), 그리고 발진(8.3%)이었다.
임상시험에서 소아 환자 1명에서 중증 아나필락시스 반응이 나타났다. 또한 임상시험과 무관하게 이 약으로 치료를 받은 16개월의 ASMD A형 환자 1명에서 아나필락시스 반응 2건이 나타났다. 소아 환자 2명 모두에서 항-올리푸다제알파 IgE 항체가 발견되었다.
성인 환자 2명 및 소아 환자 3명에서, IAR 증상은 급성기 반응을 시사하는 실험실적 파라미터(예: C-반응 단백질, 페리틴 수치)의 변화와 연관이 있는 것으로 연구자에 의해 보고되었다. 모든 사례는 다른 IAR과 같이 관리할 수 있다.
아미노전이효소 상승
임상시험에서 이 약으로 치료를 받은 일부 환자에서 단계적 용량 증량기 동안 투여 후 24시간 내지 48시간 이내의 일시적인 아미노전이효소(ALT 또는 AST) 농도의 상승이 발생하였다. 이는 대부분 예정된 그 다음 투여까지 이전의 주입 전 아미노전이효소 농도로 돌아왔다.
전반적으로 52주간 이 약으로 치료 후 베이스라인 대비 평균 ALT는 46.9%만큼 감소했고, 평균 AST는 40.2%만큼 감소하였다. 성인 환자에서 베이스라인 시 ALT가 높았던 환자 16명 모두 정상 범위 이내의 ALT를 나타냈고 베이스라인에서 AST가 높았던 성인 환자 12명 중 10명이 정상 범위 이내의 AST를 나타냈다.
성인환자에 비해 소아환자에서 과민반응과 관련된 주입 관련 반응 발생률이 더 높았던 것을 제외하면 소아환자와 성인환자에서 이 약의 안전성 프로파일은 유사하였다.
모든 단백질 치료제처럼 이 약에 대해 면역원성의 가능성이 있다.
면역원성은 성인환자를 대상으로 한 임상시험 3건(DFI13412, DFI12712/ASCEND, LTS13632) 및 소아환자를 대상으로 한 임상시험 2건(DFI13803/ASCEND-Peds, LTS13632)에서 평가되었다.
이 약으로 치료를 받은 성인 환자 40명 중 19명(47.5%)에서 치료 후 이 약에 대한 항체(ADA, antidrug antibodies)가 발생하였다. 이 약의 첫 투여부터 혈청전환까지의 시간의 중앙값은 약 52주였다. 3명(최고 역가가 800 내지 6,400 사이인 중간 수준의 ADA 반응)을 제외하고 대부분의 성인 환자가 낮은 ADA 반응(최고 역가가 400 이하)을 나타냈으며, ADA 최고 역가의 중앙값은 200이었다. 이러한 성인 환자 19명 중 8명이 올리푸다제 알파 활성을 저해하는 중화 항체를 가지고 있었지만, 2명의 환자만이 한 시점 이상에서 중화 항체를 가지고 있었다. 해당 환자 중 올리푸다제 알파의 세포 내 흡수를 저해하는 중화 항체가 발생한 경우는 없었다.
이 약으로 치료를 받은 소아 환자 20명 중 15명(75%)이 치료 후 이 약에 대한 항체(ADA)가 발생하였다. 이 약의 첫 투여부터 혈청전환까지의 시간의 중앙값은 12주였다. 중간 수준의 ADA 반응을 나타낸 4명을 제외하고 대부분의 소아 환자가 낮은 ADA 반응을 나타냈으며, ADA 최고 역가의 중앙값은 200이었다. 이러한 소아 환자 15명 중 9명에서 올리푸다제 알파 활성을 저해하는 중화 항체가 발생하였고, 3명의 환자만이 한 시점 이상에서 중화 항체를 가지고 있었다. 해당 환자 중 올리푸다제 알파의 세포 내 흡수를 저해하는 중화 항체가 발생한 경우는 없었다. 소아 환자 중 1명은 아나필락시스 반응 1건을 겪었으며, 이 환자에서 IgE ADA와 IgG ADA(최고 역가 1,600)가 발생하였다.
올리푸다제 알파에 대한 중증 과민반응을 겪었던 환자에 대하여 IgE ADA 검사를 고려할 수 있다(4. 일반적 주의 항 참고).
성인 및 소아 집단에서 ADA는 이 약의 약동학 및 유효성에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다. 치료 후에 이 약에 대한 항체가 발생하였던 환자는 그렇지 않았던 환자 대비 치료 후 IAR(과민반응 포함)을 나타내는 백분율이 더 높았다(70.6% 대 46.2%). 이러한 IAR은 관리 가능했으며, 치료 중단으로 이어지지 않았다.