무작위배정, 위약 대조 D153-P501, AV006, D153-P526, AV019 및 AV009 임상시험에서 총 9,561명의 1~17세 소아와 총 3,041명의 18~64세의 성인에게 이 백신을 접종하였다. 또한 무작위배정, 활성 대조 MI-CP111 임상시험에서 총 4,179명의 6~59개월 소아에게 이 백신을 접종하였다.
본 항에 기술된 보고된 이상사례 및 약물이상반응은 다음 빈도 용어를 따른다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알 수 없음 (현재 자료로 평가할 수 없음).
소아 임상시험에서의 약물 이상반응 MI-CP111, D153-P501 및 AV006 임상시험을 통하여 24-71개월 소아에서 이 백신의 안전성을 평가하였다. 이들 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 예측된 약물이상반응은 콧물/코막힘, 기침, 식욕감소 및 과민성 (irritability)이었으며 이 백신 투여군과 위약 혹은 활성대조약(3가 불활화 인플루엔자 백신) 투여군 간에 유사하였다. 이 백신의 2차 접종 후 발생한 약물이상반응은 1차 접종 후의 약물이상반응과 유사했으며 일반적으로 더 낮은 빈도로 관찰되었다 (예. AV006 임상시험에서 1차:72.2%, 2차:67.0%). MI-CP111 및 D153-P501 임상시험 1년 차에서 안전성 프로파일은 임상시험AV006 에서와 유사하였다.
AV006은 15~71개월 소아를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 3상 임상시험이다. 표 1은 AV006 임상시험에서 1차 접종 후 24~71 개월 소아에서 10일 이내에 발생한 예측된 약물이상반응의 분석 결과이다.
표 1. AV006 임상시험 1년차에서 24-71 개월 소아를 대상으로 이 백신 또는 위약의 1차 접종 이후 10일 이내에 관찰된 예측된 약물이상반응 발생률
이 백신
위약§
약물이상반응
% (n/N¶ )
% (n/N¶ )
콧물/코막힘
57.3% (506/883)
47.7% (205/430)
기침
27.9% (246/881)
29.4% (125/425)
과민성(irritability)
22.5% (198/879)
20.9% (89/425)
활동 감소(기면)
16.7% (147/879)
11.8% (50/424)
인후통
10.6% (93/879)
8.7% (37/425)
두통
9.3% (82/879)
7.1% (30/424)
근육통
6.0% (53/878)
2.8% (12/424)
구토
5.9% (52/878)
3.3% (14/424)
오한
4.4% (39/878)
3.3% (14/424)
발열
> 37.8℃
16.2% (141/872)
10.4% (44/423)
> 38.3℃
6.9% (60/872)
3.8% (16/423)
> 38.9℃
2.4% (21/872)
1.9% (8/423)
표 행 강조
일어남 · 보고됨 발열 ✓ 논리 개념 임상 1 · 연결 1
원문 표현 표준 이름 코드 ‘발열’ 발열 KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 AI
§ AF-SPG (Normal allantoic fluid containing sucrose-phosphate-glutamate; 수크로스-인산염-글루탐산을 포함한 요막강액) 위약
¶ 각 이상반응 당 평가 가능한 (일일 카드를 반납한) 대상자 수
24-71개월 소아 897명을 대상으로 이 백신을 1차 접종 후 10일 이내 관찰된 예측되지 않은 약물이상반응은 아래와 같다.
흔하게 (≥1/100 ~ <1/10) - 위장관 장애:
일어남 · 보고됨 설사 ✓ 논리 개념 임상 1 · 연결 1
원문 표현 표준 이름 코드 ‘설사’ 설사 KCD K59.1 기능성 설사 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 AI
흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100) - 눈 장애: 결막염, 눈 통증, 눈물 분비 증가, 눈 충혈
- 위장관 장애: 복통, 상복부 통증, 위 불편감
- 일어남 · 보고됨 전신 장애 및 투여부위 상태: 인플루엔자 유사 질환 연결 전 , 발열 ✓ 논리 개념 임상 2 · 연결 1
원문 표현 표준 이름 코드 ‘투여부위 상태: 인플루엔자 유사 질환’ → 상태: 인플루엔자 유사 질환 표준 개념 연결 전 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
수식어
‘투여부위’ site = application_site · 속성 Finding site ‘발열’ 발열 KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨 섹션 기본값 확실성 보고
무슨 일 AND 모두 “및” 전신 장애 사건 투여부위 상태: 인플루엔자 유사 질환 사건 발열 사건 - 면역계 장애: 과민반응 (hypersensitivity)
- 감염 및 감염증: 기관지염, 귀 감염, 위장염, 비인두염, 중이염, 폐렴, 부비동염, 상기도감염, 바이러스성 감염, 바이러스성 인두염, 바이러스성 상기도감염
- 대사 및 영양 장애:
일어남 · 보고됨 식욕 감소 ✓ 논리 개념 임상 1 · 연결 1
원문 표현 표준 이름 코드 ‘식욕 감소’ 식욕 감소 KCD R63.0 식욕부진 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 AI
- 근골격계 및 결합조직 장애: 요통, 근육 경련, 근골격계 경직, 목 통증
- 신경계 장애:
일어남 · 보고됨 두통 ✓ 논리 개념 임상 1 · 연결 1
원문 표현 표준 이름 코드 ‘두통’ 두통 KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 AI
- 정신 장애: 과민성 (irritability)
- 호흡기계, 흉곽 및 종격동 장애: 기관지연축, 기침, 호흡 곤란, 비출혈, 비강 건조, 호흡기 울혈, 콧물, 재채기, 천명
AV006 임상시험 1년차에서 이 백신을 투여 받은 24~71개월 소아의 0.4 % (4/897명)가 마지막 백신 접종 후 42일 이내에 중대한 이상사례를 보고하였다. 이 중 1건 (복통)이 이 백신과 관련이 있을 가능성이 있다고 판단되었다.
6~17세의 소아를 대상으로 한 무작위배정, 위약대조 임상시험 D153-P526에서, 이 백신을 1차 접종 후 6일간 보고된 예측된 약물이상반응은 AV006 임상시험에서 관찰된 것 (표1)과 일반적으로 일관되었으나, 복통은 위약 접종자의 6.8%, 이 백신 접종자의 15%에서 보고되었고, 활동 감소는 위약 접종자의 0%, 이 백신 접종자의 7.6%에서 보고되었다. 예측되지 않은 약물이상반응은 위 다른 임상시험 (MI-CP111, D153-P501 및 AV006)에서 관찰된 결과와 일반적으로 일관되게 보고되었다. 이 백신 투여군에서 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.
1~17세 소아 대상(이 백신 6,473명, 위약 3,216명) 위약 대조, 전향적 임상시험 AV019에서, 진단 코드로 분석한 결과 위약 접종 대비 이 백신을 접종한 5세 미만 소아에서 천식 발병이 증가한 것으로 관찰되었다 (이 백신 투여군 발생률 14명/2,032명, 위약군 발생률 2명/1,025명, 상대 위험도 3.53, 90% 신뢰구간: 1.1, 15.7).
6-59개월의 소아 대상 활성대조 임상시험 MI-CP111에서, 이 백신을 투여한 24개월 미만의 소아에게서 천명 및 입원의 비율이 증가한 바 있다 (표2). 입원의 대부분 원인은 위장관 및 호흡기 질환이었으며 백신투여 6주 이내에 발생하였다. 6-11개월의 소아의 입원비율은 이 백신의 경우 6.1%, 활성대조약은 2.6%이었다.
표 2. MI-CP111 임상시험에서 소아를 대상으로 이 백신 접종 이후 확인된 입원 및 천명의 비율 약물이상반응
연령
이 백신
활성대조약a
입원b
6-23 개월 (n=3,967)
4.2%
3.2%
24-59 개월 (n=4,385)
2.1%
2.5%
천명c
6-23 개월 (n=3,967)
5.9%
3.8%
24-59 개월 (n=4,385)
2.1%
2.5%
a 주사형 불활화 3가 인플루엔자 백신b 백신 접종 후 180일간 관찰c 백신 접종 후 42일간 관찰된 기관지확장제 치료가 필요하거나 유의한 호흡기 증상이 나타난 천명
성인 임상시험에서의 약물 이상반응 18-64세 성인을 대상으로 한 무작위배정, 위약 대조 3상 임상시험 AV009에서 이 백신 혹은 위약을 투여 후 관찰된 약물이상반응을 통해 안전성을 평가하였다. 18~49세 성인에서 발생한 예측된 약물이상반응은 다음 표 3과 같다.
표 3. AV009 임상시험에서 18-49세의 성인을 대상으로 이 백신 또는 위약 접종 이후 7일 이내에 관찰된 예측된 약물이상반응 발생률
이 백신
위약§
약물이상반응
% (n/N¶ )
% (n/N¶ )
콧물
44.5% (1,133/2,548)
27.1% (349/1,290)
두통
40.4% (1,030/2,548)
38.4% (495/1,290)
인후통
27.8% (708/2,548)
17.1% (221/1,290)
피로
25.7% (655/2,548)
21.6% (278/1,290)
근육통
16.7% (426/2,548)
14.6% (188/1,290)
기침
13.9% (354/2,548)
10.8% (139/1,290)
오한
8.6% (220/2,548)
6.0% (77/1,290)
발열 >37.8℃
1.5% (37/2,548)
1.3% (17/1,290)
§ AF-SPG (Normal allantoic fluid containing sucrose-phosphate-glutamate; 수크로스-인산염-글루탐산을 포함한 요막강액) 위약
¶ 각 반응에 대하여 평가 가능한 (접종 카드를 반납한) 대상자 수
18-49세 성인 2,602명을 대상으로 이 백신 접종 이후 7일 이내에 0.1% 이상 보고된 예측되지 않은 약물이상반응은 아래와 같다.
대부분의 예측되지 않은 약물이상반응은 이 백신 및 위약 투여군에서 유사하였으나, 위약군에 비해 이 백신 투여군에서 귀 통증, 코막힘, 부비동 울혈 및 재채기가 더 보고되었다.
흔하게 (≥1/100 ~ <1/10) - 일어남 · 보고됨 호흡기, 흉곽 및 종격동 장애: 코막힘 ✓ , 부비동 울혈 ✓ , 재채기 ✓ 논리 개념 임상 3 · 연결 3
원문 표현 표준 이름 코드 ‘코막힘’ 코막힘 KCD R09.8 순환계통 및 호흡계통의 기타 명시된 증상 및 징후 · J34.8 코 및 비동의 기타 명시된 장애 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
‘부비동 울혈’ 부비동 울혈 KCD J34.8 코 및 비동의 기타 명시된 장애 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
‘재채기’ 재채기 KCD R06.7 재채기 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 코드
흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100) - 눈 장애: 눈 자극감, 눈 가려움증, 눈물 분비 증가
- 위장관 장애: 상복부 통증, 설사, 소화 불량, 메스꺼움, 위 불편감, 구토
- 일어남 · 보고됨 전신 장애 및 투여부위 상태: 가슴 통증 ✓ , 권태감 ✓ , 통증 ✓ 논리 개념 임상 3 · 연결 3
원문 표현 표준 이름 코드 ‘투여부위 상태: 가슴 통증’ → 가슴 통증 가슴 통증 KCD R07.4 상세불명의 흉통 · R07 목구멍 및 가슴의 통증 · R07.3 기타 흉통 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
수식어
‘투여부위’ site = application_site · 속성 Finding site ‘권태감’ 권태감 KCD R53 병감 및 피로 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
‘통증’ 통증 KCD R52.9 상세불명의 통증 · R52 달리 분류되지 않은 통증 · H57.1 눈통증 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨 섹션 기본값 확실성 보고
무슨 일 AND 모두 “및” 전신 장애 사건 투여부위 상태: 가슴 통증 사건 권태감 사건 통증 사건 - 감염 및 감염증: 단순포진, 비인두염, 부비동염
- 근골격계 및 결합조직 장애: 근골격계 경직, 목 통증
- 호흡기, 흉곽 및 종격동 장애: 발성 장애, 코피, 상기도 분비물 증가, 코 불편감, 코 건조, 부비동 분비물 과다, 후비루, 호흡기 울혈, 콧물, 인후 자극, 상기도 울혈
AV009 임상시험에서 이 백신을 투여 받은 18-49세 성인 중 0.2 % (4/2,602명)가 백신 접종 후 28일 이내에 중대한 이상사례를 보고하였다. 이 중 백신과 관련된 건은 없는 것으로 판단되었다.
18-49세 성인을 대상으로 이 백신과 이 백신의 4가 버전을 비교하기 위해 수행한 무작위배정, 활성대조 MI-CP185 임상시험에서, 백신 접종 후 28일 이내에 이 백신 투여군에서 중대한 약물이상반응 1건 (과민반응, Hypersensitivity)을 경험하였으며 이는 백신과 관련된 것으로 여겨졌다.
이 백신 및 이 백신의 4가 버전의 시판 후 조사에서 보고된 이상사례는 다음과 같으며 백신과의 인과관계는 명확히 확립되지 않았다.
① 심장질환: 심장막염 (Pericarditis)
② 선천적, 혈통성, 유전적 질환: 사립체형 뇌근병증 (Mitochondrial Encephalomyopathy) [레이증후군 (Leigh syndrome); 아급성 괴사성 뇌척수염] 증상의 악화
④ 면역계 질환: 과민반응 (아나필락시스양 반응, 안면부종, 두드러기)
⑤ 신경계 질환: 길랑-바레 증후군, 안면신경마비 (벨마비), 수막염 (meningitis), 호산구성수막염(eosinophilic meningitis), 백신관련 뇌염 (vaccine-associated encephalitis)
⑥ 일어남 · 보고됨 호흡계, 흉부 및 종격 질환: 비출혈 코피 논리 개념 임상 1 · 연결 1
원문 표현 표준 이름 코드 ‘비출혈’ 코피 KCD R04.0 코피 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 코드
⑦ 피부 및 피하조직 질환:
일어남 · 보고됨 발진 피부 발진 논리 개념 임상 1 · 연결 1
원문 표현 표준 이름 코드 ‘발진’ 피부 발진 KCD R21 발진 및 기타 비특이성 피부발진 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 AI
국내에서 6년 동안 총 3,050명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 9.21% (281/3,050명, 총 480건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
중대한 약물이상반응
0.03% (1/3,050명, 1건)
예상하지 못한 약물이상반응
1.41% (43/3,050명, 50 건)
흔하지 않게
(≥1/1,000 to <1/100)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
-
기관지염, 비염, 편도염
각종 위장관 장애
-
위장염
드물게
(≥1/10,000 to <1/1,000)
각종 신경계 장애
두통
어지러움
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
-
부비동염, 인후통, 하기도감염, 상기도감염, 급성후두염, 협착음, 목고름집
감염 및 감염증
인플루엔자양증상, 수두
전신 장애 및 투여부위 병태
-
고열, 무력증, 발한, 가슴불편함
정신 장애
-
과도한 흥분
표 행 강조
일어남 · 보고됨 두통 ✓ | 어지러움 ✓ 논리 개념 임상 2 · 연결 2
원문 표현 표준 이름 코드 ‘두통’ 두통 KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
‘어지러움’ 어지러움 KCD R42 어지럼증 및 어지럼 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 AI
일어남 · 보고됨 전신 장애 및 투여부위 병태 투여 부위 장애 | - 연결 전 | 고열 ✓ , 무력증 ✓ , 발한 ✓ , 가슴불편 흉부불쾌감 논리 개념 임상 6 · 연결 5
원문 표현 표준 이름 코드 ‘-’ 표준 개념 연결 전 자세히 unknown
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
‘투여부위 병태’ → 병태 투여 부위 장애 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
수식어
‘투여부위’ site = application_site · 속성 Finding site ‘고열’ 고열 KCD R50.9 상세불명의 열 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
‘무력증’ 무력증 KCD R53 병감 및 피로 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
‘발한’ 발한 KCD R61.9 상세불명의 다한증 · R61 다한증 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
‘가슴불편’ 흉부불쾌감 KCD R09.8 순환계통 및 호흡계통의 기타 명시된 증상 및 징후 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
논리 구조 만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨 섹션 기본값 확실성 보고
무슨 일 AND 모두 “및” 전신 장애 사건 투여부위 병태 사건 - 사건 고열 사건 무력증 사건 발한 사건 가슴불편 사건 국내 시판 후 이상사례(재심사 이상사례 포함) 보고자료 (1989-2015.10)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 추가적으로 확인된 이상사례는 다음과 같다.
확립 안 됨 다만, 이로써 곧 해당성분 연결 전 다음 의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다 .논리 개념 임상 1 · 연결 0
원문 표현 표준 이름 코드 ‘해당성분’ 표준 개념 연결 전 자세히 약
역할 원인 · 노출 · 있음 · 확실성 인과 미확인
논리 구조 만든 쪽 AI
① 감염 및 기생충 감염: 기관지염, 인두염, 폐렴
② 일어남 · 보고됨 전신 장애 및 투여 부위 병태: 위장염 ✓ 논리 개념 임상 1 · 연결 1
원문 표현 표준 이름 코드 ‘투여 부위 병태: 위장염’ → 위장염 위장염 KCD A09.9 상세불명 기원의 위장염 및 결장염 · K52.9 상세불명의 비감염성 위장염 및 결장염 · A09 감염성 및 상세불명 기원의 기타 위장염 및 결장염 자세히 질환 · 소견
역할 사건 · 있음 · 확실성 보고
수식어
‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
논리 구조 만든 쪽 코드