이 약의 안전성은 TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인(연령 중앙값 57세, 범위 18~93세) 환자 426 명의 환자를 대상으로 평가되었으며, ROS1 양성 비소세포폐암(n=320), NTRK1/2/3 양성 고형암(n=104) 또는 기타 고형암(n=2) 환자가 포함되었다. 이들 환자 중 47.7%는 6 개월 이상 노출되었고, 28.2%는 1 년 이상 노출되었다.
이 약을 투여한 환자의 35%에서 중대한 이상반응이 발생하였으며, 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응(2% 이상)은 폐렴(6.3%), 호흡곤란(3.1%), 흉막삼출액(2.8%), 저산소증(2.6%)이었다. 이 약을 투여한 환자의 3.5%에서 폐렴, 폐렴 흡인, 심정지, 급성 심장사, 심부전, 저산소증, 호흡곤란, 호흡부전, 진전, 파종성 혈관내 응고를 포함한 치명적인 이상반응이 발생했으며, 이상반응으로 인해 이 약을 영구 중단 한 환자는 7%였다. 영구 중단의 원인이 된 이상반응 중 1% 이상의 특정 이상반응은 관찰되지 않았다. 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자는 50%였고, 투여 중단의 원인이 된 이상반응 중 2% 이상으로 관찰된 이상반응은 어지러움, 호흡곤란, 근육 약화, 운동실조, 폐렴, 말초신경병증, 빈혈, 구토였다. 이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 38%였고, 용량 감량의 원인이 된 이상반응 중 2% 이상으로 관찰된 이상반응은 어지러움, 운동실조, 근육 약화, 말초신경병증, 인지 장애였다.
이 약을 투여한 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응 (20% 이상)은 어지러움, 미각 이상, 말초신경병증, 변비, 호흡 곤란, 피로, 운동 실조, 인지 장애, 근육 약화, 오심이었다.
표 3: TRIDENT-1 임상시험에서 이 약을 투여한 성인 환자에서 발생한 이상반응 (≥10%) (N=426)
| 이상반응1 | 모든 등급 % | 3등급 이상 % |
| 각종 신경계 장애 |
| 어지러움a | 65 | 2.8 |
| 미각 이상b | 54 | 0 |
| 말초 신경병증c | 49 | 1.4 |
| 운동 실조d | 28 | 0.5 |
| 인지 장애e | 25 | 0.9 |
| 두통f | 19 | 0 |
| 각종 위장관 장애 |
| 변비 | 38 | 0.2 |
| 오심 | 20 | 0.7 |
| 설사 | 14 | 0.7 |
| 구토 | 12 | 1.2 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡 곤란g | 30 | 6 |
| 기침h | 18 | 0.2 |
| 폐렴i | 11 | 6 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로j | 30 | 1.2 |
| 부종k | 15 | 0.5 |
| 식욕 감소 | 11 | 0.2 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 근육 쇠약 | 20 | 2 |
| 근육통l | 13 | 0.7 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 체중 증가 | 16 | 3 |
| 각종 눈 장애 |
| 시력 장애m | 12 | 0.5 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨변비
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘변비’ | 변비 |
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| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘오심’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
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- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘종격 장애’ | 종격 장애 |
KCD J98.5 달리 분류되지 않은 종격의 질환 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여 부위 병태
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여 부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨식욕 감소
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕감소’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨체중 증가
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘체중증가’ | 체중 증가 |
KCD R63.5 이상체중증가 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
1 NCI CTCAE v4.03에 기반함
a 어지러움, 현훈, 자세성 어지러움, 운동성 어지러움, 체위성 현훈 포함
b 미각 이상, 미각 장애, 후각 상실, 미각 감퇴 포함
c 신경통, 말초 신경병증, 말초 감각 신경병증, 이상 감각, 말초 운동 신경병증, 다발신경병증, 감각 이상, 감각 감소, 감각 과민 포함
일어남 · 보고됨d 운동 실조, 보행 장애, 균형 장애, 소뇌 운동 실조 및 협응력 이상 포함개념 임상 4 · 연결 3
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘협응력 이상’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘d 운동 실조’ → 운동 실조 | 실조증 |
KCD R27.0 상세불명의 운동실조 · R27.8 기타 및 상세불명의 협조결여 · G11 유전성 운동실조 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘보행 장애’ | 보행 장애 |
KCD R26.2 달리 분류되지 않은 걷기장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘균형 장애’ | 평형 장애 |
KCD R26.8 보행 및 이동의 기타 및 상세불명 이상 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- d 운동 실조 사건
- 보행 장애 사건
- 균형 장애 사건
- 소뇌 운동 실조 사건
- 협응력 이상 사건
e 기억 장애, 주의력 장애, 인지 장애, 혼돈 상태, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 섬망, 의식 변화, 실어증, 망상, 의식 수준 저하, 환각, 정신 상태 변화, 신경학적 부전 포함
f 두통, 편두통, 긴장성 두통 포함
g 호흡 곤란, 운동성 호흡 곤란 포함
h 젖은 기침, 기침, 상기도 기침 증후군 포함
i 폐렴, 흡인성 폐렴, 하기도 감염, 바이러스성 폐렴, 세균성 폐렴, 하기도 감염, 클렙시엘라 폐렴 포함
j 피로, 무력증 포함
k 전신 부종, 안와주위 부종, 국소 부종, 안면 부종, 말초 부종, 부종, 눈 부종, 음낭 부종 포함
l 근육통, 근염, 근골격계 불편감, 근골격계 통증 포함
m 시력 저하, 안구 건조증, 시각 장애, 시야 결손, 백내장, 결막염, 눈 통증, 눈부심, 광과민 반응, 시력 감소, 유리체 부유물, 안검 경련, 색맹, 복시, 눈 혈종, 눈 부기, 눈꺼풀 장애, 눈꺼풀 손상, 눈꺼풀 가려움증, 녹내장, 야맹증, 안과 대상포진 포함
10% 미만에서 관찰된 임상적으로 의미있는 이상반응으로 발열(9.2%) 및 낙상(3.8%)이 관찰되었다.
표 4: 임상시험에서 이 약을 투여한 성인 환자에서 발생한 베이스라인 대비 악화된 실험실적 이상 (≥20%) (N=426)2
| 실험실적 이상1 | 모든 등급 % | 3등급 이상 % |
| 혈액학 |
| 헤모글로빈 감소 | 79 | 8.4 |
| 림프구 수 감소 | 43 | 10 |
| 호중구 수 감소 | 34 | 9 |
| 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 증가 | 26 | 0.3 |
| 국제표준화 비율(INR) 증가 | 24 | 0 |
| 임상 화학 |
| 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 증가 | 61 | 7 |
| 감마 글루타밀 전이효소(GGT) 증가 | 50 | 13 |
| 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가 | 41 | 2.9 |
| 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 | 38 | 3.3 |
| 나트륨 증가 | 33 | 0.2 |
| 알칼리성 인산분해효소(ALP) 증가 | 29 | 2.1 |
| 포도당 증가 | 26 | 2.4 |
| 요산 증가 | 23 | 12 |
| 인산 감소 | 22 | 6 |
| 칼륨 증가 | 22 | 0.7 |
| 포도당 감소 | 20 | 0.2 |
1 NCI CTCAE v4.03에 기반함
2 빈도 계산을 위한 분모는 베이스라인 수치와 최소한 하나의 치료 후 수치를 갖는 환자의 수에 따라 233에서 423까지 다양함
1/2상, 공개, 단일군, 다기관, 다중코호트, CARE 연구에서 ALK, ROS1 또는 NTRK1-3 유전자 융합이 있는 소아 환자를 포함하여 진행성 또는 전이성 종양이 있는 38 명의 환자(2세 미만 5명, 2~11세 17명, 12~17세 14명, 18~25세 2명 포함)를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다.
표 5: CARE 임상시험에서 이 약을 투여받은 소아 환자에서 발생한 이상반응 (N=38)1
| | 모든 등급 % | 3등급 이상 % |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 폐렴 | 5.3 | 2.6 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 빈혈 | 50.0 | 15.8 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 증가 | 13.2 | 0 |
| 고칼륨혈증 | 10.5 | 0 |
| 고요산혈증a | 15.8 | 0 |
| 각종 신경계 장애 |
| 어지러움 | 21.1 | 0 |
| 운동 실조b | 15.8 | 0 |
| 인지 장애c | 10.5 | 0 |
| 이상 감각 | 13.2 | 0 |
| 수면 장애d | 18.4 | 2.6 |
| 두통 | 31.6 | 0 |
| 미각 이상e | 26.3 | 0 |
| 말초 감각 신경병증f | 5.3 | 0 |
| 각종 눈 장애 |
| 시력 장애g | 10.5 | 0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡 곤란 | 15.8 | 2.6 |
| 기침 | 26.3 | 0 |
| 흉막 삼출 | 5.3 | 2.6 |
| 각종 위장관 장애 |
| 오심 | 28.9 | 0 |
| 구토 | 21.1 | 0 |
| 변비 | 39.5 | 2.6 |
| 설사 | 18.4 | 5.3 |
| 복부 통증 | 15.8 | 2.6 |
| 구강 이상 감각 | 7.9 | 0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 골격 골절h | 18.4 | 5.3 |
| 관절통 | 10.5 | 0 |
| 근육통 | 7.9 | 0 |
| 근육 쇠약 | 7.9 | 0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 발열 | 26.3 | 0 |
| 피로 | 36.8 | 2.6 |
| 임상 검사 |
| 크레아틴 포스포키나아제 증가 | 15.8 | 0 |
| 체중 증가 | 26.3 | 15.8 |
| 림프구 수 감소 | 18.4 | 0 |
| 백혈구 수 감소 | 23.7 | 0 |
| 호중구 수 감소 | 21.1 | 2.6 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 | 23.7 | 2.6 |
| 알칼리성 인산분해효소 증가 | 13.2 | 0 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
| 낙상 | 7.9 | 0 |
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| ‘손상’ | 손상 |
KCD T14.9 상세불명의 손상 · T14 상세불명의 신체부위의 손상 · T14.8 상세불명의 신체부위의 기타 손상 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘중독’ | 중독 |
KCD T50.9 기타 및 상세불명의 약물, 약제 및 생물학적 물질에 의한 중독 · T65.9 상세불명의 물질의 독성효과 · T57 기타 무기물질의 독성효과 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘시술 합병증’ | 시술 합병증 |
KCD T81.9 처치의 상세불명 합병증 · T88.9 상세불명의 외과적 및 내과적 치료의 합병증 · T81 달리 분류되지 않은 처치의 합병증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
1 성인 환자 2명 포함
a 고요산혈증, 혈중 요산 증가 포함
b 운동 실조, 보행 장애 포함
c 실어증, 혼란 상태, 기억 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 의식 수준 저하 포함
d 졸음, 불면증, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군 포함
e 미각 이상, 이질통 포함
f 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증 포함
g 시야 흐림, 눈 통증, 동측 반맹, 눈부심, 시각 손상 포함
h 발목 골절, 발 골절, 피로 골절, 종아리 골절, 경골 골절 포함
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 77%에서 어지러움, 운동 실조, 인지 장애를 포함한 광범위한 중추신경계 이상반응이 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 중추신경계 이상반응은 4.5%에서 관찰되었다.
현훈을 포함하는 어지러움이 65%에서 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 어지러움은 2.8%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 시간 중앙값은 7일(범위: 1일~1.4년)이었다. 어지러움으로 인해 9%에서 일시 중단을, 11%에서 용량 감량을 하였으며, 어지러움으로 인해 이 약을 영구 중단한 환자는 없었다.
보행 장애 및 균형 장애를 포함하는 운동 실조가 28%에서 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 운동 실조는 0.5%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 시간 중앙값은 15일(범위: 1일~1.4년)이었다. 운동 실조로 인해 5%에서 일시 중단을, 8%에서 용량 감량을 하였으며, 1명(0.2%)은 영구 중단하였다.
기억 장애(15%), 주의력 장애(12%) 및 혼돈 상태(2%)를 포함하는 인지 장애가 25%에서 관찰되었으며, 그 중 3등급의 인지 장애는 0.9%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 중앙값은 37일(범위: 1일~1.4년)이었다. 인지 장애로 인해 2%에서 일시 중단을, 2.1%에서 용량 감량을 하였으며, 0.5%는 영구 중단하였다.
기분 장애는 6%에서 관찰되었으며, 그 중 >1%의 기분 장애로 불안(2.6%)이 포함되었다. 1명(0.2%)에서 4 등급의 기분 장애(조증)이 관찰되었다. 기분 장애로 인해 0.2%에서 일시 중단을, 0.2%에서 용량 감량을 하였다.
불면증 및 과수면을 포함하는 수면 장애가 18%에서 관찰되었으며, 그 중 >1%의 수면 장애로 졸음(9%), 불면증(6%), 과수면(1.6%)이 포함되었다. 수면 장애로 인해 0.7%에서 일시 중단을, 0.2%에서 용량 감량을 하였다.
관찰된 중추신경계 이상반응의 발생률은 중추신경계 전이가 있는 환자와 없는 환자 간에 유사하였다.
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 3.1%에서 ILD(0.2%) 및 폐염증(2.8%)이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 ILD/폐염증은 1.2%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 시간 중앙값은 45일(범위: 19일~0.9년)이었다. ILD/폐염증으로 인해 1.4%에서 일시 중단을, 0.5%에서 용량 감량을 하였으며, 1.1%는 영구 중단하였다.
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 38%에서 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가, 41%에서 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가가 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 ALT 상승은 3.3%, AST 상승은 2.9%에서 관찰되었다. ALT/AST 상승 발생까지의 시간 중앙값은 15일(범위: 1일~1.9년)이었다. ALT/AST 상승으로 인해 2.8%에서 일시 중단을, 1.2%에서 용량 감량을 하였으며, 0.5%는 고빌리루빈혈증으로 일시 중단하였다.
(4)일어남 · 보고됨크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승 및 근육통개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승’ | CPK 상승 |
KCD R74.8 기타 혈청효소의 이상수치 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘근육통’ | 근육통 |
KCD M79.1 근통 · M79.18 근통, 기타 부분 · M79.188 기타 근통, 기타 부분 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승 사건
- 근육통 사건
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 13%에서 근육통이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 근육통은 0.7%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 시간 중앙값은 19일(범위: 1일~2년)이었다. 근육통이 CPK 상승과 동시(7일 이내 범위)에 발생한 환자는 3.7%였으며, 1명이 일시 중단하였다.
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 5%에서 고요산혈증이 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 고요산혈증은 0.7%에서 관찰되었다. 기존에 통풍 병력이 없는 1명의 환자는 요산 수치를 낮추는 약물 투여가 필요했다.
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 2.3%에서 골절이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 골절은 0.2%에서 관찰되었다. 골절 발생까지의 시간 중앙값은 71일(범위: 31일~1.4년)이었다.
소아 환자를 대상으로 진행 중인 CARE 연구에서 평가 가능한 환자 38명 중 18.4%에서 골절이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 골절은 5.3%에서 관찰되었다. 골절 발생까지의 시간 중앙값은 4.2개월(범위: 25일~16.9개월)이었다.