오크렐리주맙의 안전성 프로파일은 오크렐리주맙을 정맥 또는 피하로 투여받은 재발형 다발성 경화증(RMS) 및 일차 진행형 다발성 경화증(PPMS) 환자 데이터를 기반으로 한다.
오크레부스의 안전성은 오크레부스주로 진행된 다발성 경화증 핵심 임상연구에 참여한 총 1311명의 환자들로부터 평가되었으며, 활성대조(RMS) 시험에 참여한 825명의 환자 및 위약대조(PPMS) 시험에 참여한 486명의 환자가 포함되었다. 임상시험에서 오크레부스주의 사용과 관련하여 보고된 약물이상반응을 표 1에 요약하였다. 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 주입 관련 반응과 기도 감염이다.
이 항에 기술된 약물이상반응은 재발형 다발성 경화증(RMS) 성인 환자에서 오크레부스의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 동일한 설계의 두 활성대조연구 WA21092, WA21093의 데이터에 기반하여 확인되었다. 두 시험에서 환자들은 6개월마다 오크레부스주 600mg (n=825)을 투여받거나(초회 투여는 300mg 씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입, 후속 투여는 단회 600mg 정맥 주입), 인터페론 베타-1a (IFN) 44mcg (n=826)을 피하주사로 1주에 3회씩 투여받았다. 대조 연구 기간은 96주였다(이 약 4회 투여).
이 항에 기술된 약물이상반응은 일차 진행형 다발성 경화증(PPMS) 성인 환자에서 오크레부스주 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 위약대조연구 WA25046의 데이터에 기반하여 확인되었다. 시험에 참여한 환자들은 6개월마다 오크레부스주 600mg (n=486) 또는 위약 (n=239)을 투여 받았다(전체 연구기간 동안 300 mg 씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입).
약물이상반응의 빈도는 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100에서 <1/10) 로 정의되었다. 이상반응은 빈도 감소 순으로 나열되었다.
표 1. 오크레부스주 관련 이상반응
| 기관계 대분류 (MedDRA) | 매우 흔하게 | 흔하게 |
| 감염 및 기생충 감염 | 상기도 감염, 비인두염, 인플루엔자 | 부비동염, 기관지염, 구강 헤르페스, 위장염, 기도 감염, 바이러스 감염, 대상 포진, 결막염, 연조직염 |
| 혈액 및 림프계 장애 | | 중성구 감소증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | | 기침, 카타르 |
| 임상 검사 | 혈액 면역 글로불린 M 감소 | 혈액 면역 글로불린 G 감소 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 주입 관련 반응 | |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 기침, 카타르
개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘카타르’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨손상, 중독 및 시술 합병증 | 주입 관련 반응
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘주입 관련 반응’ | 주입 관련 반응 자체 표준 | 자체 사전 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
이 약의 안전성은 이 약으로 진행된 다발성 경화증 임상연구에 참여한 총 312명의 환자들로부터 평가되었으며, 핵심 연구인 OCARINA II와 OCARINA I 환자가 포함되었다. 312명의 환자 중, OCARINA II 환자 181명과 OCARINA I 환자 118명이 이 약 920mg을 최소 1회 이상 투여 받았다.
이 약에서 관찰된 안전성은 피하 주사 투여로 관찰된 매우 흔한 약물이상반응인 주사 반응을 제외하고, 표 1에 요약된 오크레부스주의 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다.
(3)일어남 · 보고됨임상시험에서 보고된 특정 약물 이상반응개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘특정 약물 이상반응’ → 약물 이상반응 | 약물 이상 반응 |
KCD T88.7 약물 또는 약제의 상세불명의 유해작용 · L27.0 약물 및 약제에 의한 전신피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
관찰된 증상에 기반해 주사 반응(IR)은 전신 주사 반응과 국소 주사 반응으로 분류된다.
OCARINA II(오크렐리주맙 미경험 환자)에서 전신 주사 반응 및 국소 주사 반응과 함께 보고된 가장 흔한 증상은 두통, 오심, 주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 부종, 주사부위 소양증 등이었다. 118명이 첫 투여를 받았다. 이 환자 중 48.3%에서 주사 반응이 발생하였다. 118명의 환자 중, 11.0%와 45.8%의 환자가 각각 전신 주사 반응과 국소 주사 반응을 한 번 이상 경험했다. 주사 반응을 경험한 환자 중 대부분의 환자(82.5%)에서 주사 중이 아닌 주사 종료 후 24시간 이내에 주사 반응이 발생했다. 모든 주사 반응은 중대하지 않았으며 경증(71.9%) 내지 중등증(28.1%)이었다. 주사 반응의 지속기간 중앙값은 전신 주사 반응은 3일, 국소 주사 반응은 4일이었다. 모든 환자가 주사 반응에서 회복되었고, 이 중 26.3%는 대증적 치료가 필요하였다.
OCARINA I에서 125명의 환자가 이 약 1200mg을 1회 이상 투여받았다. 첫 투여를 받은 125명의 환자 중 16.0%의 환자가 한 번 이상의 전신 주사 반응, 64.0%의 환자가 한 번 이상의 국소 주사 반응을 경험했다. 두 번째 투여를 받은 104명의 환자의 전신 주사 반응과 국소 주사 반응 발생률은 각각 7.7%, 37.5%로 감소했다. 첫 번째 투여에서 모든 주사 반응은 중대하지 않았으며, 이 중 1건의 주사 반응을 제외한 모든 주사 반응은 경증 내지 중등증이었다. 두 번째 투여에서 모든 주사 반응은 중대하지 않았고 경증 내지 중등증이었다. 주사 반응을 경험한 환자의 21.2%, 17.9%는 각각 첫 번째 투여, 두 번째 투여 후 대증적 치료가 필요했다.
오크레부스 치료와 관련된 중대한 감염 증가는 발생하지 않았다 (RMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 인터페론 베타-1a에 비해 낮았고, PPMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 위약과 유사하였다).
오크레부스주로 수행한 활성대조(RMS) 및 위약대조(PPMS) 임상시험에서 기도 감염 및 헤르페스 감염 (두 가지 감염 모두 주로 경증 내지 중등증)은 오크레부스 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.
활성대조(RMS) 임상시험에서 감염은 오크레부스주 투여군의 58.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 52.5%에서 발생했다. 심각한 감염은 오크레부스주 투여군의 1.3%, 인터페론 베타-1a 투여군의 2.9%에서 발생했다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 감염은 오크레부스주 투여군의 72.2%, 위약 투여군의 69.9%에서 발생했다. 심각한 감염은 오크레부스주 투여군의 6.2%, 위약 투여군의 6.7%에서 발생했다. RMS 및 PPMS 임상시험의 모든 환자들은 공개-라벨 단계에서 오크레부스주를 투여하였다. 심각한 감염의 발생률은 RMS 임상시험에서 2년차에서 3년차 사이에 증가가 관찰되었지만, 그 이후에는 관찰되지 않았다. PPMS 임상시험에서는 관찰되지 않았다.
기도 감염 비율은 인터페론 및 위약과 비교하여 이 약으로 치료받은 환자에서 더 높았다. 감염은 주로 경증 내지 중등증이었고, 대부분 상기도 감염 (비인두염 포함)과 기관지염(표 1 참조)이었다.
RMS 임상시험에서 오크레부스주 투여군의 39.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 33.2%가 상기도 감염을 경험하였으며, 오크레부스주 투여군의 7.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 5.2%가 하기도 감염을 경험하였다. PPMS 임상시험에서 오크레부스주 투여군의 48.8%, 위약 투여군의 42.7%가 상기도 감염을 경험하였으며, 오크레부스주 투여군의 9.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 9.2%가 하기도 감염을 경험하였다. 오크레부스주를 투여한 환자들에서 보고된 기도 감염은 주로 경증 내지 중등증이었다(80-90%).
활성대조(RMS) 임상시험에서 헤르페스 감염은 인터페론 베타-1a 투여군에 비해 오크레부스주 투여군에서 더 빈번하게 보고되었으며, 대상 포진 (2.1% vs 1.0%), 단순 포진, (0.7% vs 0.1%) 및 구강 헤르페스 (3.0% vs 2.2%), 생식기 헤르페스 (0.1% vs 0%), 헤르페스 바이러스 감염 (0.1% vs 0%)이 포함되었다. 감염의 중증도는 주로 경증 내지 중등증이었고, 환자들은 표준요법으로 치료 시 회복되었다. 파종 헤르페스에 대한 보고는 없었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 구강 헤르페스 환자 비율은 오크레부스주 투여군에서 더 높은 것으로 관찰되었다(2.7% vs 0.8%).
(4)다발성 경화증 이외 자가면역 질환 임상시험에서 보고된 중대한 감염
오크레부스와 면역억제제(예: 장기 복용 스테로이드제, 비생물학적 및 생물학적 항류마티스 질병조절제 [DMARDS], 미코페놀레이트모페틸, 시클로포스파미드, 아자티오프린)의 병용은 다른 자가면역질환에서 연구되었다.
사용 가능한 데이터는 대부분 류마티스 관절염(RA) 환자를 대상으로 수행한 임상시험에서 수집되었으며, 오크레부스-면역억제제 투여군에서 비정형 폐렴, 사람 폐포자충 폐렴, 수두 폐렴, 결핵, 히스토플라스마증을 포함하며 이에 국한되지 않는 중대한 감염의 불균형이 관찰되었다. 이러한 감염 중 일부는 드물게 치명적이었다. 중대한 감염은 400mg 용량 투여군 또는 면역억제제-위약 투여군 대비 1000mg 용량 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.
이러한 임상시험에서 중대한 감염의 위험요인은 다른 동반질환, 면역억제제/스테로이드제 장기 복용 및 아시아 지역의 환자였다.
오크레부스주로 치료 시 임상연구의 대조기간 동안 총 면역글로불린 수치 감소가 발생하였고, 이는 주로 IgM 감소에 기인하였다.
빈도 · 비율활성대조(RMS) 임상시험에서, 오크레부스주 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.5%, 1.5% 및 0.1%였다. 치료 후 96주차에 오크레부스주 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.5%, 2.4% 및 16.5%였다.
개념 임상 5 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘활성대조(RMS) 임상시험’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
| ‘오크레부스주 투여군에서 베이스라인에서 IgG’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
| ‘IgA’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
| ‘IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.5%’ → 각각 0.5% | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
| ‘1.5%’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
논리 구조만든 쪽 코드
빈도 · 비율문장에서확실성 관찰
무슨 일- AND 모두 “및”
- 활성대조(RMS) 임상시험 사건
- 오크레부스주 투여군에서 베이스라인에서 IgG 사건
- IgA 사건
- IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.5% 사건
- 1.5% 사건
빈도 · 비율위약대조(PPMS) 시험에서, 오크레부스주 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.0%, 0.2% 및 0.2%였다. 치료 후 120주차에 오크레부스주 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.1%, 0.5% 및 15.5%였다.
개념 임상 4 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘오크레부스주 투여군에서 베이스라인에서 IgG’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
| ‘IgA’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
| ‘IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.0%’ → 각각 0.0% | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
| ‘0.2%’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
논리 구조만든 쪽 코드
빈도 · 비율문장에서확실성 관찰
무슨 일- AND 모두 “및”
- 위약대조(PPMS) 시험 사건
- 오크레부스주 투여군에서 베이스라인에서 IgG 사건
- IgA 사건
- IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.0% 사건
- 0.2% 사건
오크레부스주의 핵심 임상시험(RMS 및 PPMS) 및 라벨-공개 연장시험(최대 노출기간 약 7년)으로부터 얻은 데이터를 통합한 결과, 면역글로불린 수치 감소와 중대한 감염 간에 명백한 연관성을 보였고, IgG에 대해 가장 뚜렷하게 나타난 것으로 확인되었다 (IgG가 정상하한치 미만인 기간 동안 0.5%의 환자가 중대한 감염을 경험하였다). 면역글로불린이 정상하한치 미만인 사례가 발생한 기간 동안 관찰된 중대한 감염과 이 약으로 치료받은 환자에서 관찰된 전체 중대한 감염의 유형, 중증도, 잠복기, 지속기간 및 결과는 일치하였다.
활성대조(RMS) 치료기간 동안 오크레부스주 투여군의 14.7%, 인터페론 베타-1a 투여군의 40.9%에서 호중구 감소가 관찰되었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 호중구 감소를 나타낸 환자의 비율은 오크레부스 투여군(12.9%)이 위약 투여군(10.0%)보다 약간 높았다.
대부분의 호중구 감소는 일시적이었으며 (오크레부스주를 투여받은 특정 환자에서 환자당 한번만 관찰됨), 중증도는 1등급 및 2등급이었다.
전반적으로 오크레부스 투여군에서 약 1%가 3등급 또는 4등급 호중구 감소증을 경험하였고 감염과 시간적으로 연관되지 않았다.