이상반응 중 임상적으로 유의한 간독성의 결과는 3. 일반적주의’항에 별도로 기술되어 있다.
임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 의약품의 임상시험에서의 발생률과 직접 비교될 수 없으며 실제 임상에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
‘3. 일반적주의’항에 기재된 이상반응(간독성)은 AG881-C-002 (NCT02481154, n=11), AG120-881-001 (NCT03343197, n=14) 및 INDIGO (NCT04164901, 무작위배정 n=167 교차투여 n=52)에서 IDH1 혹은 IDH2 변이가 있는 성상세포종 혹은 희돌기교종 환자 244명에게 이 약 40mg 1일 1회 경구투여의 노출 결과를 반영한 것이다.
이 약을 투여받은 244명의 환자 중 78%가 6개월 이상 노출되었고, 44%는 1년 이상 노출되었다. 통합 안전성 분석군에서 가장 흔한(15% 이상) 이상반응은 피로(33%), 두통(28%), COVID-19(28%), 근골격 통증(24%), 설사(21%), 구역(20%) 및 발작(16%)이었다. 통합 안전성 분석군에서 가장 흔한(2% 이상) 3등급 혹은 4등급의 실험실적 이상은 ALT 증가(9%), AST 증가(4.5%), GGT 증가(2.1%) 그리고 중성구 감소(2.0%)였다.
INDIGO 임상시험
INDIGO 임상시험에서 이 약의 안전성은 IDH1 혹은 IDH2 변이가 있는 2등급의 성상세포종 혹은 희돌기교종이 있는 330명의 환자에게서 평가되었으며, 이들은 최소 1회 이상 이 약 40mg(N=167)을 1일 1회 투여받거나 위약(N=163)을 투여받았다.(‘11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험정보‘항 참조) 환자들은 이 약 40mg 혹은 위약을 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 1일 1회 경구로 투여 받았다. 무작위로 배정되어 이 약을 투여받은 167명의 환자들이 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 12.7개월(범위:1~30개월)이
었으며 이 중 153명(92%)의 환자는 이 약에 6개월 이상, 89명(53%)의 환자는 1년 이상 동안 노출되었다.
무작위 배정되어 이 약을 투여받은 환자의 인구통계학적 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값은 41세(범위: 21~71), 남성 60%, 백인 74%, 인종이 보고되지 않은 경우 20%, 아시아인 3%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 1.2%, 히스패닉 또는 라틴계가 5%였다.
이 약을 투여받은 환자의 7%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응 중 가장 흔한 것은 발작(3%)이었다.
이상반응으로 인해 영구적으로 이 약을 중단한 환자는 3.6%였다. 2% 이상의 환자에서 이 약의 영구적인 복용 중단을 초래한 이상 반응은 ALT 증가(3%)이었다.
이상반응으로 인해 이 약을 일시적으로 중단한 환자는 30%였다. 5% 이상의 환자에서 이 약의 일시 중단을 초래한 이상반응은 ALT 증가(14%), COVID-19(9%) 그리고 AST 증가(6%)였다.
이상반응으로 인해 용량 감소가 필요한 경우는 환자의 11%였다. 5% 이상의 환자에게 이 약의 용량 감소를 초래한 이상반응은 ALT 증가(8%)였다.
가장 흔한(15% 이상) 이상반응은 피로(37%), COVID-19(33%), 근골격통증(26%), 설사(25%) 그리고 발작(16%)이었다.
3등급 혹은 4등급(2% 이상)의 실험실적 이상은 ALT 증가(10%), AST 증가(4.8%), GGT 증가(3%) 그리고 중성구 감소(2.4%)였다.
INDIGO 임상시험에서 보고된 이상반응 및 선별된 실험실적 이상소견은 표3 및 표4와 같다.
표3. INDIGO 시험에서 위약과 이 약을 투여받은 2등급 IDH1/2 변이 신경교종 환자에서의 이상반응(5% 이상)
| | 매일 이 약 40mg (n=167) | 위약 (n=163) |
| 이상반응a | 모든 등급(%) | 3 또는 4등급(%) | 모든 등급(%) | 3 또는 4등급(%) |
| 전신 장애 |
| 피로b | 37 | 0.6 | 36 | 1.2 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| COVID-19 | 33 | 0 | 29 | 0 |
| 신경계 장애 |
| 발작c | 16 | 4.2 | 15 | 3.7 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 근골격 통증d | 26 | 0 | 25 | 1.8 |
| 위장관 장애 |
| 설사e | 25 | 0.6 | 17 | 0.6 |
| 변비 | 13 | 0 | 12 | 0 |
| 복통f | 13 | 0 | 12 | 0 |
| 식욕 감소 | 9 | 0 | 3.7 | 0 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨변비
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘변비’ | 변비 |
KCD K59.0 변비 · K59.09 기타 및 상세불명 변비 · K59.00 서행성 변비 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨식욕 감소
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕감소’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
a NCI CTCAE 버전 5.0을 기준
b 무력증을 포함한 그룹 용어군
c 부분 발작, 전신 긴장-간대 발작, 뇌전증, 간대성 경련, 단순 부분발작을 포함한 그룹 용어군
d 관절통, 등허리 통증, 비-심장성 흉통, 사지 통증, 근육통, 경부 통증, 근골격성 흉부 통증, 관절염 및 근골격 경직을 포함한 그룹 용어군
일어남 · 보고됨e 부드러운 대변 및 배변 잦음을 포함한 그룹 용어군개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘그룹 용어’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- INCLUDES 포함 (예시 — 열린 목록) “포함한”
- 그룹 용어 사건
- e 부드러운 대변 사건
- 배변 잦음 사건
f 상복부 통증, 복부 불편감, 하복부 통증, 복부 압통 및 상복부의 불편감을 포함한 그룹 용어군
표4. INDIGO 시험에서 위약과 이 약을 투여받은 2등급 IDH1/2 변이 신경교종 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별된 실험실적 이상 소견(5% 이상)
| | 매일 이 약 40mg (n=167) | 위약 (n=163) |
| 검사항목 | 모든 등급a(%b) | 3 혹은 4등급a(%b) | 모든 등급a(%b) | 3 혹은 4등급a(%b) |
| 화학 |
| ALT 증가 | 59 | 10 | 25 | 0 |
| AST 증가 | 46 | 4.8 | 20 | 0 |
| 크레아티닌 증가 | 11 | 0.6 | 7 | 0 |
| 칼슘 감소 | 10 | 0 | 7 | 0 |
| 포도당 증가c | 10 | 0 | 4.3 | 0 |
| GGT 증가 | 38 | 3 | 10 | 1.8 |
| 인산염 감소d | 8 | 0.6 | 4.9 | 0 |
| 칼륨 증가 | 23 | 0.6 | 20 | 0 |
| ALP 증가 | 10 | 1.2 | 7 | 0.6 |
| 혈액학 |
| 헤모글로빈 증가 | 13 | 0 | 3.1 | 0 |
| 림프구 감소 | 11 | 1.8 | 8 | 0.6 |
| 백혈구 감소 | 13 | 0.6 | 12 | 0.6 |
| 중성구 감소 | 14 | 2.4 | 12 | 1.8 |
| 혈소판 감소 | 12 | 0 | 4.3 | 0 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨AST 증가
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘AST증가’ | AST 상승 |
KCD R74.0 트란스아미네이스 및 젖산 디하이드로지네이스 수치의 상승 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
약어 : AST = 아스파르트산 아미노 전이효소(Aspartate aminotransferase); ALT = 알라닌 아미노 전이효소(Alanine aminotransferase) ; GGT = 감마 글루타밀 전이효소(Gamma-Glutamyl Transferase); ALP = 알칼리 인산 분해효소(Alkaline Phosphatase)
a NCI CTCAE 버전 5.0 기준
b 백분율 산출에 사용된 분모는 각 치료군 내 안전성 분석군의 시험대상자 수(N)임
c 이상반응 용어인 고혈당증 포함
일어남 · 보고됨d 이상반응 용어인 저인산혈증 및 혈중 인 감소 포함개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘혈중 인 감소’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘d 이상반응 용어인 저인산혈증’ → 저인산혈증 | 저인산 혈증 |
KCD E83.3 인대사 및 인산분해효소 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- d 이상반응 용어인 저인산혈증 사건
- 혈중 인 감소 사건