이 백신의 안전성은 49세 이하, 합병증이 없는, 단태 임신을 한 임부를 대상으로 제3상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(시험 1)에서 평가되었다. 시험대상자 3,698명은 이 백신을, 3,687명은 위약을 1회 투여받았다. 최종분석 시점에서 백신군에서 3,659명, 위약군에서 3,646명의 영아가 출생하였으며, 1년 차에 출생한 영아는 최대 24개월 동안, 2년 차에 출생한 영아는 최대 12개월 동안 추적 관찰하여 안전성을 평가하였다.
•예측된 국소 및 전신 약물이상반응(시험 1)
백신 접종 후 7일 이내에 보고된 예측된 국소 및 전신 반응은 표 1과 표 2에 제시되어 있다. 임부 시험대상자에서 발생한 예측된 국소 및 전신 반응의 대부분은 발생 후 2-3일 이내(중앙값)에 소실되었다.
[표 1] 임부에서 백신 접종 후 7일 이내 보고된 예측된 국소 약물이상반응(시험 1)
| 국소 반응 | 이 백신 N=3,678a % | 위약 N=3,651a % |
| 주사부위 통증b |
| 모든 중증도c | 40.7 | 10.2 |
| 경증 | 36.1 | 9.3 |
| 중등도 | 4.5 | 0.9 |
| 중증 | 0.1 | 0 |
| 발적d |
| 모든 중증도c | 7.2 | 0.2 |
| 경증 | 5.0 | 0.1 |
| 중등도 | 2.1 | 0.1 |
| 중증 | 0.1 | 0 |
| 종창d |
| 모든 중증도c | 6.2 | 0.2 |
| 경증 | 4.1 | 0.1 |
| 중등도 | 2.0 | <0.1 |
| 중증 | <0.1 | 0 |
| a. N = 백신 접종 후 특정 반응에 대해 전자일지 자료를 제공한 시험대상자 수 b. 경증: 활동을 방해하지 않음; 중등도: 활동을 방해함; 중증: 일상적인 활동을 수행할 수 없음 c. '모든 중증도'에는 백신 접종 후 1일에서 7일 사이에 해당 반응을 경증, 중등도 또는 중증으로 보고한 모든 시험대상자가 포함된다. d. 경증: >2 cm - 5 cm; 중등도: >5 cm - 10 cm; 중증: >10 cm |
[표 2] 임부에서 백신 접종 후 7일 이내 보고된 예측된 전신 약물이상반응(시험 1)
| 전신 반응 | 이 백신 N=3,678a % | 위약 N=3,651a % |
| 발열 (≥38.0°C) |
| ≥38.0°C | 2.6 | 2.9 |
| ≥38.0°C - 38.4°C | 1.7 | 1.5 |
| ≥38.5°C - 38.9°C | 0.8 | 1.2 |
| ≥39.0°C - 40.0°C | <0.1 | 0.1 |
| >40.0°C | <0.1 | 0.1 |
| 피로b |
| 모든 중증도c | 46.1 | 43.8 |
| 경증 | 23.5 | 22.7 |
| 중등도 | 21.3 | 19.6 |
| 중증 | 1.3 | 1.4 |
| 두통b |
| 모든 중증도c | 31.0 | 27.6 |
| 경증 | 20.2 | 17.9 |
| 중등도 | 10.4 | 9.4 |
| 중증 | 0.4 | 0.4 |
| 근육통b |
| 모든 중증도c | 26.6 | 17.1 |
| 경증 | 17.6 | 10.0 |
| 중등도 | 8.6 | 6.8 |
| 중증 | 0.4 | 0.3 |
| 구역b |
| 모든 중증도c | 20.0 | 19.3 |
| 경증 | 14.4 | 13.9 |
| 중등도 | 5.4 | 5.2 |
| 중증 | 0.2 | 0.2 |
| 관절통b |
| 모든 중증도c | 11.6 | 10.5 |
| 경증 | 6.5 | 6.0 |
| 중등도 | 4.9 | 4.4 |
| 중증 | 0.2 | <0.1 |
| 설사d |
| 모든 중증도 | 11.3 | 11.4 |
| 경증 | 9.1 | 9.4 |
| 중등도 | 2.0 | 1.9 |
| 중증 | 0.1 | 0.2 |
| 구토e |
| 모든 중증도 | 7.9 | 7.0 |
| 경증 | 6.4 | 5.4 |
| 중등도 | 1.3 | 1.5 |
| 중증 | 0.2 | <0.1 |
| a. N = 백신 접종 후 특정 반응에 대해 전자일지 자료를 제공한 시험대상자 수 b. 경증: 활동을 방해하지 않음; 중등도: 일부 활동을 방해함; 중증: 일상적인 활동을 수행할 수 없음 c. '모든 중증도'에는 백신 접종 후 1일에서 7일 사이에 해당 반응을 경증, 중등도 또는 중증으로 보고한 모든 시험대상자가 포함된다. d. 경증: 24시간 동안 묽은 변 2-3회; 중등도: 24시간 동안 묽은 변 4-5회; 중증: 24시간 동안 묽은 변 6회 이상 e. 경증: 24시간 동안 1-2회; 중등도: 24시간 동안 2회를 초과; 중증: 정맥 수액 투여가 필요함 |
임부 시험대상자가 백신 접종 후 1개월 이내에 보고한 예측되지 않은 이상사례는 백신군에서 14.0%, 위약군에서 13.2%였다.
백신 접종부터 1개월 추적 관찰 방문까지 임부 시험대상자에서 가장 빈번하게 보고된 예측되지 않은 이상사례는 임신, 산후기 및 주산기 상태 관련 질환이었다(백신군 7.1% 대 위약군 6.3%).
백신 접종 후 14일 이내에 백신군 2명에서 림프절 병증이 보고되었으며, 위약군에서는 보고되지 않았고, 이는 이 백신과 관련된 것으로 간주되었다.
임부에서 중대한 이상사례는 시험기간 전반에 걸쳐 백신군 16.6% 및 위약군 15.8%에서 보고되었으며([표 3]), 백신 접종 후 1개월 이내에 발생한 중대한 이상사례는 백신군의 4.3%, 위약군의 3.8%였다. 임부 시험대상자에서 발생한 중대한 이상사례의 대부분은 임신 합병증과 관련이 있었으며, 백신 접종 후 1개월 이후에 발생하였다.
[표 3] 임부에서 백신 접종 후 보고된 임신 관련 중대한 이상사례a(시험 1)
| 중대한 이상사례 | 이 백신 N=3,698 | 위약 N=3,687 |
| n (%) | 95% CI | n (%) | 95% CI |
| 모든 임부에서의 중대한 이상사례(SAE) | 613 (16.6) | (15.4, 17.8) | 581 (15.8) | (14.6, 17.0) |
| 자간전증 | 67 (1.8) | (1.4, 2.3) | 53 (1.4) | (1.1, 1.9) |
| 임신성 고혈압 | 43 (1.2) | (0.8, 1.6) | 41 (1.1) | (0.8, 1.5) |
| 자간증 | 7 (0.2) | (0.1, 0.4) | 3 (<0.1) | (0.0, 0.2) |
| 조기 양막 파열 | 14 (0.4) | (0.2, 0.6) | 16 (0.4) | (0.2, 0.7) |
| 만삭 전 조기 양막 파수 | 15 (0.4) | (0.2, 0.7) | 11 (0.3) | (0.1, 0.5) |
| 고혈압 | 13 (0.4) | (0.2, 0.6) | 6 (0.2) | (0.1, 0.4) |
| 임부 사망b | 1 (<0.1) | (0.0, 0.2) | 0 | (0.0, 0.1) |
| 태아 사망c | 10 (0.3) | (0.1, 0.5) | 9 (0.2) | (0.1, 0.5) |
| a. 백신 접종부터 분만 후 6개월까지(백신 접종 시 임신 주수에 따라 최대 약 10개월)의 기간 동안 발생한 모든 중대한 이상사례(SAEs)를 포함한다. b. 백신군에서 산후 출혈로 인한 임부 사망이 1건 발생하였으며, 이는 백신 접종과 관련이 없을 가능성이 높은 것으로 평가되었다. c. 해당 임신과 관련하여 총 19건의 자궁내 사망이 보고되었으며, 백신군에서 10건(0.3%), 위약군에서 9건(0.2%)이었다. 보고된 자궁내 사망은 다양한 임상적 상태 및 양상으로 나타났으며, 태아사망을 초래하는 공통된 병태생리를 시사하는 명확한 증거는 확인되지 않았다. |
임부 대상 2상 및 3상(시험 1) 임상시험에서 백신군은 위약군과 비교하여 조산 발생률에서 수치적 불균형을 보였다. 2상 임상시험에서 조산은 백신군의 5.3%(6/114명), 위약군의 2.6%(3/116명)에서 보고되었다. 3상 임상시험(시험 1)에서는 조산이 백신군에서 5.7% [95% CI: 4.9, 6.5] (207/3,659명), 위약군에서 4.7% [95% CI: 4.1, 5.5] (172/3,646명)로 보고되었다. 조산으로 출생한 영아 중 신생아기(출생 후 최대 30일) 동안 지속 입원 또는 재입원이 필요했던 경우는 백신군 84명, 위약군 81명이었다. 현재 이용 가능한 자료로는 조산 발생과 이 백신 간의 인과관계를 확립하거나 배제하기에 충분하지 않다.
시험 1에서, 출생 후부터 생후 1개월까지의 영아에서 보고된 이상사례 발생률은 백신군에서 38.0%, 위약군에서 35.4%로 관찰되었다. 저체중 출생은 백신군에서 5.1%, 위약군의 4.3%에서 보고되었으며, 신생아 황달은 백신군에서 7.3%, 위약군의 6.9%에서 보고되었다.
이 백신의 안전성은 60세 이상 성인을 대상으로 이 백신의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 제3상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(시험 2)에서 평가되었다. 시험대상자 18,574명은 이 백신을, 18,288명은 위약을 1회 투여받았다.
•예측된 국소 및 전신 약물이상반응(시험 2)
백신 접종 후 7일 이내에 보고된 예측된 국소 및 전신 반응은 표 4 및 표 5에 제시되어 있다. 예측된 국소 및 전신 반응의 대부분은 발생 후 1-2일 이내(중앙값)에 소실되었다.
[표 4] 60세 이상 성인에서 백신 접종 후 7일 이내 보고된 예측된 국소 약물이상반응(시험 2)
| 국소 반응 | 이 백신 N=3,628a % | 위약 N=3,447a % |
| 주사부위 통증b |
| 모든 중증도c | 10.6 | 6.1 |
| 경증 | 9.5 | 5.4 |
| 중등도 | 1.1 | 0.7 |
| 중증 | <0.1 | 0 |
| 발적d |
| 모든 중증도c | 2.7 | 0.6 |
| 경증 | 1.6 | 0.4 |
| 중등도 | 1.0 | 0.2 |
| 중증 | 0.1 | 0 |
| 종창d |
| 모든 중증도c | 2.5 | 0.4 |
| 경증 | 1.5 | 0.2 |
| 중등도 | 0.9 | 0.1 |
| 중증 | 0.1 | <0.1 |
| a. N = 백신 접종 후 특정 반응에 대해 전자일지 자료를 제공한 시험대상자 수 b. 경증: 활동을 방해하지 않음; 중등도: 일부 활동을 방해함; 중증: 일상적인 활동을 수행할 수 없음 c. '모든 중증도'에는 백신 접종 후 1일에서 7일 사이에 해당 반응을 경증, 중등도 또는 중증으로 보고한 모든 시험대상자가 포함된다. d. 경증: 2.5 cm - 5 cm; 중등도: >5 cm - 10 cm; 중증: >10 cm |
[표 5] 60세 이상 성인에서 백신 접종 후 7일 이내 보고된 예측된 전신 약물이상반응(시험 2)
| 전신 반응 | 이 백신 N=3,628a % | 위약 N=3,447a % |
| 발열 (≥38.0°C) |
| ≥38.0°C | 1.4 | 1.5 |
| ≥38.0°C - 38.4°C | 0.6 | 0.8 |
| >38.4°C - 38.9°C | 0.8 | 0.6 |
| >38.9°C - 40.0°C | <0.1 | <0.1 |
| >40.0°C | 0 | <0.1 |
| 피로b |
| 모든 중증도c | 15.7 | 14.8 |
| 경증 | 9.3 | 8.6 |
| 중등도 | 6.0 | 6.0 |
| 중증 | 0.3 | 0.1 |
| 두통b |
| 모든 중증도c | 12.9 | 12.0 |
| 경증 | 9.0 | 8.6 |
| 중등도 | 3.8 | 3.2 |
| 중증 | 0.1 | <0.1 |
| 근육통b |
| 모든 중증도c | 10.2 | 8.5 |
| 경증 | 6.5 | 5.6 |
| 중등도 | 3.5 | 2.8 |
| 중증 | 0.2 | <0.1 |
| 관절통b |
| 모든 중증도c | 7.6 | 7.0 |
| 경증 | 4.5 | 3.9 |
| 중등도 | 3.0 | 3.0 |
| 중증 | <0.1 | <0.1 |
| 구역b |
| 모든 중증도c | 3.5 | 3.8 |
| 경증 | 2.6 | 3.1 |
| 중등도 | 0.9 | 0.6 |
| 중증 | 0 | <0.1 |
| 구토d |
| 모든 중증도c | 0.9 | 0.9 |
| 경증 | 0.7 | 0.7 |
| 중등도 | 0.2 | 0.2 |
| 중증 | 0 | <0.1 |
| 설사e |
| 모든 중증도c | 6.0 | 5.3 |
| 경증 | 4.5 | 4.3 |
| 중등도 | 1.4 | 0.9 |
| 중증 | 0.1 | 0.1 |
| a. N = 백신 접종 후 특정 반응에 대해 전자일지 자료를 제공한 시험대상자 수 b. 경증: 활동을 방해하지 않음; 중등도: 일부 활동을 방해함; 중증: 일상적인 활동을 수행할 수 없음 c. '모든 중증도'에는 백신 접종 후 1일에서 7일 사이에 해당 반응을 경증, 중등도 또는 중증으로 보고한 모든 시험대상자가 포함된다. d. 경증: 24시간 동안 1-2회; 중등도: 24시간 동안 2회 초과; 중증: 정맥 수액 투여가 필요함 e. 경증: 24시간 동안 묽은 변 2-3회; 중등도: 24시간 동안 묽은 변 4-5회; 중증: 24시간 동안 묽은 변 6회 이상 |
백신 접종 후 1개월 이내에 보고된 예측되지 않은 이상사례의 발생률은 백신군과 위약군에서 각각 10.8% 및 10.5%로 두 군 간에 유사하였다.
백신 접종 후 30일 이내에 심방세동이 백신군 11명과 위약군 3명에서 보고되었으며, 이 중 백신군 5명, 위약군 2명은 중대한 이상사례였다. 증상 발현 시점은 백신 접종 후 8일에서 30일 사이였다. 현재 이용가능한 자료로는 심방세동 발생과 이 백신과의 인과관계를 평가하기에 충분하지 않다. 백신 접종 후 14일 이내에 림프절 병증이 백신군 6명(이 백신과 관련이 있는 것으로 간주됨)과 위약군 3명에서 보고되었다. 특정 범주의 예측되지 않은 이상사례에 대해 두 군 간에 주목할 만한 다른 패턴이나 수치적 불균형은 관찰되지 않았다.
중대한 이상사례는 백신군에서 6.2% 및 위약군에서 6.1%로 보고되었다. 백신군 3명에서 접종백신과 관련 가능성이 있는 것으로 평가된 중대한 이상사례가 보고되었으며, 각각 접종 7일 후 보고된 길랭-바레 증후군(Guillain-Barré syndrome, 이후 만성 염증성 탈수초 다발신경병증으로 진단이 변경됨), 접종 8일 후 보고된 밀러 피셔 증후군(Miller Fisher syndrome), 접종 8시간 후 보고된 과민성(Hypersensitivity)이었다.
3)RSV로 인한 LRTD 위험이 높은 18세 이상 60세 미만 성인
이 백신의 안전성은 특정 만성 질환으로 인해 RSV로 인한 LRTD 위험이 높은 18세 이상 60세 미만 성인을 대상으로 이 백신의 면역원성 및 안전성을 평가하기 위한 제3상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(시험 3)에서 평가되었다. 시험대상자 453명은 이 백신을, 225명은 위약을 1회 투여받았다.
•예측된 국소 및 전신 약물이상반응(시험 3)
백신 접종 후 7일 이내에 보고된 예측된 국소 및 전신 반응은 표 6과 표 7에 제시되어 있다. 예측된 국소 및 전신 반응의 지속기간 중앙값은 1-2일이었다.
[표 6] RSV로 인한 LRTD 위험이 높은 18세 이상 60세 미만 성인에서 백신 접종 후 7일 이내 보고된 예측된 국소 약물이상반응(시험 3)
| 국소 반응 | 이 백신 N=451a % | 위약 N=225a % |
| 주사부위 통증b |
| 모든 중증도c | 35.3 | 10.7 |
| 경증 | 29.7 | 10.2 |
| 중등도 | 5.5 | 0.4 |
| 중증 | 0 | 0 |
| 발적d |
| 모든 중증도c | 6.0 | 0.4 |
| 경증 | 3.8 | 0 |
| 중등도 | 2.2 | 0.4 |
| 중증 | 0 | 0 |
| 종창d |
| 모든 중증도c | 7.1 | 0.9 |
| 경증 | 4.0 | 0.4 |
| 중등도 | 2.9 | 0.4 |
| 중증 | 0.2 | 0 |
| a. N = 백신 접종 후 특정 반응에 대해 전자일지 자료를 제공한 시험대상자 수 b. 경증: 활동을 방해하지 않음; 중등도: 일부 활동을 방해함; 중증: 일상적인 활동을 수행할 수 없음 c. '모든 중증도'에는 백신 접종 후 1일에서 7일 사이에 해당 반응을 경증, 중등도 또는 중증으로 보고한 모든 시험대상자가 포함된다. d. 경증: >2 cm- 5 cm; 중등도: >5 cm-10 cm; 중증: >10 cm |
[표 7] RSV로 인한 LRTD 위험이 높은 18세 이상 60세 미만 성인에서 백신 접종 후 7일 이내 보고된 예측된 전신 약물이상반응(시험 3)
| 전신 반응 | 이 백신 N=451a % | 위약 N=225a % |
| 발열 (≥38.0°C) |
| ≥38.0°C | 1.6 | 1.3 |
| ≥38.0°C - 38.4°C | 0.4 | 0.4 |
| >38.4°C - 38.9°C | 1.1 | 0.9 |
| >38.9°C - 40.0°C | 0 | 0 |
| 피로b |
| 모든 중증도c | 37.3 | 38.2 |
| 경증 | 18.2 | 22.2 |
| 중등도 | 18.2 | 15.6 |
| 중증 | 0.9 | 0.4 |
| 두통b |
| 모든 중증도c | 28.4 | 30.2 |
| 경증 | 20.8 | 18.7 |
| 중등도 | 7.3 | 11.6 |
| 중증 | 0.2 | 0 |
| 근육통b |
| 모든 중증도c | 24.4 | 16.0 |
| 경증 | 15.7 | 9.8 |
| 중등도 | 8.6 | 6.2 |
| 중증 | 0 | 0 |
| 관절통b |
| 모든 중증도c | 12.4 | 10.2 |
| 경증 | 7.1 | 4.0 |
| 중등도 | 5.1 | 6.2 |
| 중증 | 0.2 | 0 |
| 구역b |
| 모든 중증도c | 11.8 | 10.2 |
| 경증 | 9.3 | 8.9 |
| 중등도 | 2.4 | 0.9 |
| 중증 | 0 | 0.4 |
| 구토d |
| 모든 중증도c | 2.0 | 1.3 |
| 경증 | 1.6 | 0.4 |
| 중등도 | 0.4 | 0.9 |
| 중증 | 0 | 0 |
| 설사e |
| 모든 중증도c | 14.9 | 16.9 |
| 경증 | 11.1 | 12.4 |
| 중등도 | 3.1 | 3.6 |
| 중증 | 0.7 | 0.9 |
| a. N = 백신 접종 후 특정 반응에 대해 전자일지 자료를 제공한 시험대상자 수 b. 경증: 활동을 방해하지 않음; 중등도: 일부 활동을 방해함; 중증: 일상적인 활동을 수행할 수 없음 c. '모든 중증도'에는 백신 접종 후 1일에서 7일 사이에 해당 반응을 경증, 중등도 또는 중증으로 보고한 모든 시험대상자가 포함된다. d. 경증: 24시간 동안 1-2회; 중등도: 24시간 동안 2회 초과; 중증: 정맥 수액 투여가 필요함 e. 경증: 24시간 동안 묽은 변 2-3회; 중등도: 24시간 동안 묽은 변 4-5회; 중증: 24시간 동안 묽은 변 6회 이상 |
백신 접종 후 1개월 이내에 발생한 예측되지 않은 이상사례는 백신군과 위약군의 각각 7.1% 및 7.6%였다. 두드러기 1건이 백신 접종 당일에 발생하였으며, 이는 이 백신과 관련된 것으로 간주되었다.
중대한 이상사례는 백신군 1.1% 및 위약군 3.1%에서 보고되었다. 시험 백신 접종과 관련된 것으로 평가된 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.
미국에서 수행된 시험(C4841001)에 등록된 대상자 1명에서 아나필락시스가 보고되었으며, 증상은 이 백신 접종 10분 후 발현되었다. 해당 연구에는 18세에서 49세의 건강한 여성 450명이 등록되었다.
5)백신의 약물상호작용 임상시험에서의 약물이상반응
(1)표준용량의 면역증강 불활화 계절성 인플루엔자 백신
65세 이상 성인에서, 이 백신과 표준용량 면역증강 불활화 계절성 인플루엔자 백신을 동시투여한 군(동시투여군)과 표준용량 면역증강 불활화 계절성 인플루엔자 백신 접종으로부터 1개월 후 이 백신을 단독투여한 군(순차투여군)을 비교했을 때, 동시투여군에서 백신 접종 후 7일 내 보고된 피로(30.0%), 근육통(15.8%), 관절통(11.6%)은 순차투여군에서 이 백신을 단독투여 받은 후 보고된 비율(19.1%, 9.5%, 7.1%) 보다 증가했다. 이 외에 백신 접종 후 7일 내 보고된 국소 및 전신 반응은 동시투여군과 순차투여군에서 주목할만한 차이는 없었다. 백신 접종과 관련된 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
65세 이상 성인에서, 백신 접종 후 7일 이내에 보고된 국소 및 전신 반응은 이 백신 단독투여군 보다 병용투여군에서 더 높게 나타났다. 이 백신 및 사스코로나바이러스-2 mRNA 백신을 병용투여한 군에서 보고된 비율은 이 백신을 단독투여했을 때와 비교하여 다음과 같은 비율로 보고되었다(각각 병용투여군 대 단독투여군): 예측된 국소 반응[주사부위 통증(56.7% 대 10.5%), 발적(12.7% 대 2.6%), 종창(12.7% 대 3.3%)], 예측된 전신 반응[피로(38.9% 대 24.3%) 및 두통(24.2% 대 19.1%), 근육통(14.0% 대 9.9%), 관절통(10.2% 대 5.9%), 오한(10.2% 대 3.9%), 열(1.9% 대 1.3%)]. 백신 접종과 관련된 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
이 백신의 시판 후 사용 중 자발적 보고에서 다음과 같은 이상사례가 확인되었다. 이러한 이상사례는 불특정 규모의 집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 그 발생 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 이 백신과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
-면역계 장애: 아나필락시스 및 기타 과민반응(발진 및 두드러기 포함)
-신경계 장애: 길랭-바레 증후군(Guillain-Barré syndrome)
이 백신 접종 후 길랭-바레 증후군의 위험에 대한 시판 후 관찰 연구에서, 이 백신 접종 후 42일 동안 길랭-바레 증후군의 위험 증가가 관찰되었다(65세 이상에서 이 백신 투여량 1,000,000 dose 당 발생 건 수 약 9건 증가).