ITP 치료를 위해 이 약을 투여 받았던 환자에서 가장 심각한 이상반응이 관찰되었다. IVH, 빈혈, 급성신부전 및 파종성 혈관 내 응고 증후군 등이 있으며 일부에서는 사망을 초래하였다(경고 항 참조).
위에 기술한 이상반응 이외에 ITP 치료 및 Rh 항원의 감작예방을 위한 임상시험과 시판 후 경험에서 다음의 이상반응들이 드물게 보고되었으며, 이 약의 사용과 연관성이 있는 것으로 생각된다; 무기력증, 복부나 등의 통증, 저혈압, 창백, 설사, LDH 증가, 관절통, 근육통, 현기증, 오심, 구토, 고혈압, 과운동증, 졸음, 혈관확장, 소양감, 발진 및 발한
다른 모든 약물의 경우와 마찬가지로 혈액제제에 과민성이 있는 환자에서 이 약에 대한 알러지 또는 아나필락시스 반응의 가능성이 있다. 아나필락시스는 허탈, 빈맥, 얕은 호흡, 창백, 청색증, 부종 또는 일반적인 두드러기 등이다.
Rho(D) 음성인 사람에서는 Rho(D) 사람면역글로불린에 대한 반응이 드물고, 주사부위에 약간의 부종 및 불편감이나 체온의 상승이 드물게 발생한다.
이 약은 Rho(D) 양성인 ITP 환자에게 투여되므로 Rho(D) 양성 적혈구 세포 파괴와 관련된 약물유해반응이 예상될 수 있다; 대부분의 경우 상당한 양의 헤모글로빈감소
매우 특수한 조건에서 임상시험이 실시되기 때문에 임상시험에서 나타난 이상반응 빈도는 실제 임상환경에서의 발현빈도를 나타내지 못할 수 있으며 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발현빈도와 비교해서는 안 된다. 임상시험에서 관찰된 약물유해반응 정보는 약물 관련 이상반응이나 대략적인 빈도를 파악하는데 유용하다.
①Rho(D) 양성이거나 Rh 유형이 확인되지 않은 아버지와 Rho(D) 음성인 산모를 대상으로 실시한 임상시험(n= 2062)에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 임상시험 중 단기간에 대량투여(12 x 600 IU)로 인한 것으로 생각되는 아나필락시스형 이상반응 1례만이 보고되었다.
②Rho(D) 음성인 건강한 남자 5명을 대상으로 한 임상시험에서 Rho(D) 양성 적혈구를 정맥 주입하고 1∼2일 후에 이 약 600 IU(120 μg)을 정맥 투여하여 적혈구가 사라졌다. 이 피험자들에게 이 약을 투여한 지 6∼8시간 후에 평균 과립구가 4.25에서 7.88 x 109/L(p < 0.01), 단핵구가 0.38에서 0.64 x 109/L(p < 0.02)로 증가하였다. 대식세포성 백혈구는 이 약 치료 24시간 후 치료 전 수준으로 회복되었다. Rho(D) 양성 적혈구가 순환계에 존재하지 않을 때에는 이 약을 보다 고용량으로 투여하여도 관찰되지 않기 때문에 이 약의 이러한 효과는 항 Rho(D) 매개성 Rho(D) 양성 적혈구 제거에 기인한 것으로 생각된다.
①급성 및 만성 ITP와 사람면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus; 이하 HIV)에 기인한 2차성 ITP가 있는 어린이와 소아를 대상으로 한 임상시험(n=161)에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 91명의 환자(57%)에서 총 417례의 이상반응이 보고되었다. 가장 흔한 이상반응은 두통(환자의 14%), 발열(환자의 11%), 무력(환자의 11%)이었다. 46명(29%)에서 총 117례의 약물이상반응이 보고되었다(표 1).
②투여 시 안전성 프로파일과 관련하여 약물사용과 관련이 있다고 생각되는 약물유해반응 중 적어도 한 가지 약물유해반응과 연관성이 있는 사례는 임상시험들에 나타난 848례 중 60례(7%)이었다. 가장 흔한 약물유해반응은 두통(19예 2%), 오한(14예 <2%) 및 발열(9예 1%)이었으며 모두 면역글로불린 인퓨전과 연관성이 있는 예상된 약물유해반응이었다.
표1. 본제로 치료받은 ITP 환자에서 ≥ 5%나타난 이상반응
| 신체 계 | 이상반응 | 모든 연구 | 소아 | 성인 |
| 환자 수(%) |
| 전체 신체시스템 | 전체 | 46(29) | 19(26) | 27(31) |
| 몸 전체 | 전체 | 40(25) | 19(26) | 21(24) |
| 무기력증 | 6(4) | 2(3) | 4(5) |
| 오한 | 13(8) | 4(5) | 9(10) |
| 발열 | 9(6) | 5(7) | 4(5) |
| 두통 | 18(11) | 8(11) | 10(12) |
| 감염 | 4(3) | 4(5) | 0(0) |
| 신경계 | 전체 | 9(6) | 4(5) | 5(6) |
| 어지럼증 | 6(4) | 2(3) | 4(5) |
덜 흔한 약물이상반응(< 5%)은 다음을 포함한다;
신체 전체: 복통, 무력, 등의 통증, 감염, 권태, 통증
심혈관계: 고혈압, 심계항진
소화기계: 식욕부진, 설사, 위장염, 위장관 장애, 설염, 궤양성 위장염, 구토
혈액 및 림프계: 빈혈, 저색소 빈혈
대사 및 영양계:
일어남 · 보고됨체중증가개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘체중증가’ | 체중 증가 |
KCD R63.5 이상체중증가 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
근골격계:
일어남 · 보고됨관절통개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘관절통’ | 관절통 |
KCD M25.5 관절통 · M25.52 관절통, 위팔 · M25.53 관절통, 아래팔 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
신경계: 불안, 어지럼증, 근긴장증, 감각저하, 졸음, 진전
호흡기계: 천식, 무호흡, 인두염, 비염
피부 및 눈 부속기: 두드러기
③급성 ITP 소아환자에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약과 관련되어 가장 흔한 약물유해반응은 오한, 발열 및 두통(표2)이었고 모든 ITP 연구에서 보고된 약물유해반응과 유사하였다(표1).
표2. 급성 ITP 소아환자에서 빈도 5% 이상의 약물이상반응
| 신체계 우선용어 | 이 약 (250 IU /kg IV) N=38 |
| 전 신체계 | 10(26%) |
| 신체 전체 | 10(26%) |
| 복통 | 2(5%) |
| 오한 | 3(8%) |
| 발열 | 3(8%) |
| 두통 | 3(8%) |
| 소화기계 | 3(8%) |
| 식욕부진 | 2(5%) |
| 설사 | 1(3%) |
| 소화불량 | 0 |
| 식욕증진 | 0 |
| 구토 | 1(3%) |
| 신경계 | 0 |
| 감정불안정 | 0 |
| 신경과민 | 0 |
| 진전 | 0 |
| 호흡기 | 2(5%) |
| 피부 및 부속기 | 0 |
| 여드름 | 0 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨소화불량
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘소화불량’ | 소화 불량 |
KCD K30 기능성 소화불량 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨신경과민
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘신경과민’ | 신경과민 |
KCD R45.0 신경질 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨진전
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘진전’ | 떨림 |
KCD R25.1 상세불명의 떨림 · G25.2 기타 명시된 떨림 형태 · G25.0 본태성 떨림 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
④이 약의 작용기전(Fc 차단, 항 적혈구 항체를 통한 혈소판 소모)때문에 Rho(D) 양성환자에 이 약을 투여하면 어느 정도 혈관 외 용혈이 일어날 것으로 생각된다. 이 약 투여 후 7일 이내에 모든 ITP 환자에서 나타난 평균 헤모글로빈 감소는 1.2 g/㎗이었다.
⑤건강한 Rho(D) 양성인 피험자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 투여 후 헤모글로빈 감소는 용량 의존적이었다.
⑥초기 추천량의 정맥 투여 시 250 IU/㎏(50 μg/㎏)으로 치료한 4가지 임상시험에서 헤모글로빈의 평균 최대 감소치는 1.70 g/㎗(+0.40 ∼ - 6.1 g/㎗)이었다. 125 에서 200 IU/㎏(25 ∼ 40 μg/㎏)까지 감량할 경우 헤모글로빈의 평균 최대 감소치는 0.81 g/㎗(+0.65 ∼ -1.9 g/㎗)이었다. 137명 중 5명(3.7%)에서만 4 g/㎗(4.2 ∼ 6.1 g/㎗) 이상의 최대 헤모글로빈 감소가 나타났다. 대부분의 경우 적혈구의 감소는 비장에서 이루어지는 것으로 생각된다. 급성 헤모글로빈뇨증이 IVH와 함께 일어나거나 가역적인 급성 신장결손이 드물게 일어난다는 보고가 있다.
임상시험 피험자들이 경험한 이상반응 이외에 시판 후에 다음과 같은 이상반응이 추가로 보고되었다. 이들 이상반응은 한정되지 않은 규모의 인구집단으로부터 자발적으로 보고된 것이므로 정확한 빈도는 계산되지 않았지만 드물게 혹은 매우 드물게 보고되었다. 진단, 병용약제, 선행질환 및 수동적인 조사의 근원적 한계 등으로 시판 후 이상반응의 평가 및 해석은 입증되지 못했다. 임상보고가 복잡하고 이 약 투여 전후의 정보가 부족하여 다음의 사례들에 대한 원인분석은 이루어지지 않았다.
1993년 3월 ∼ 2010년 3월까지 이 약의 시판 후 조사에서 제조사(Cangene사)는 총 187례의 IVH 의심 및 확진 사례를 보고하였다. 187례 중에서 54례는 명확(헤모글로빈뇨증 및/또는 헤모글로빈혈증의 증거), 60례는 개연성 있음, 56례는 가능성 있는 IVH로 판단되었다. 나머지 보고사례는 IVH 가능성 없음(n=11)이거나 임상정보 없음(n=6)이었다.
중증 IVH 54례 중에서 23례는 급성 발현 또는 신부전 악화, 11례는 파종성혈관내 응고, 13례는 심혈관 사고, 6례는 호흡곤란증후군과 관련이 있었다. 중증 IVH 54례 중 17례는 치명적이었다. 치명적인 결과를 나타낸 환자의 약 76%는 65세 이상이었고, 치명적인 17례 중에서 16례(94%)가 치명적인 결과를 초래하는 병리학적 상태를 유발하거나 악화시키는 것으로 생각되는 동반질환의 중증 병력이 있었다.
이 약 투여 후 IVH의 병인은 알려져 있지 않다. 이 이상반응과 연관성이 있는 위험인자는 활성형 바이러스 감염증(EBV 또는 HCV), 혈액종양(비호지킨성 림프종, 호지킨 질환 또는 만성 림프종 포함), 자가면역질환(전신성홍반성루푸스, 항인지질증후군 및 자가면역성 용혈성 빈혈), 선행 치료한 신부전, 선행 치료한 저헤모글로빈 농도(< 10g/dL), 농축적혈구 동시 투여 또는 이 약 300 IU/kg 초과 용량 투여 등이다. 선행조건이 있는 65세 이상의 고령환자에서 IVH 발현, IVH 합병증 및 사망을 포함한 합병증의 중증도는 65세 미만 환자보다 높다. Rh 항원의 감작 예방과 ITP 치료를 받은 모든 환자에서 나타난 약물 이상반응은 표3 및 표4와 같다.
표3. Rh 면역화 예방치료 환자에서 나타난 시판 후 약물유해
| 일반질환 및 투여부위 | 주사부위 반응* |
| 면역질환 | 과민반응, 아나필락시스 반응 |
| 피부 및 피하조직질환 | 가려움증, 발진 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨일반질환 및 투여부위 | 주사부위 반응*
개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘일반질환’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘주사부위 반응*’ → 주사부위 반응 | 주사 부위 반응 |
KCD T80.8 주입, 수혈 및 치료용 주사에 따른 기타 합병증 · T80.9 주입, 수혈 및 치료용 주사에 따른 상세불명의 합병증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘주사부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 일반질환 사건
- 투여부위 사건
- 주사부위 반응* 사건
표4. ITP 환자에서 나타난 시판 후 약물유해반응
| MedDRA 기관계분류 | MedDRA 우선용어 |
| 혈관 및 림프계 질환 | IVH, 파종성 혈관 내 응고, 용혈, 용혈성 빈혈, 헤모글로빈혈증 |
| 심장 질환* | 심정지, 심부전, 심근경색, 빈맥 |
| 위장관 질환 | 오심 |
| 일반질환 및 투여부위 | 흉통, 피로, 부종 |
| 간담도 질환 | 황달 |
| 면역질환 | 과민반응, 아낙필락시스 반응, 헤모글로빈 감소, 혈액 LDH 증가 |
| 근골격계 및 결합조직 질환 | 근육통, 근육 경련, 사지통 |
| 신장 및 비뇨기 질환 | 신부전, 신장애, 무뇨증, 착색뇨, 헤모글로빈뇨증, 혈뇨 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격질환 | 급성호흡곤란증후군, 수혈관련성 급성 폐손상 |
| 피부 및 피하조직질환 | 다한증, 가려움증 |
| 혈관질환 | 저혈압, 창백, 혈관확장 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨오심
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘오심’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨일반질환 및 투여부위 | 흉통, 피로, 부종
개념 임상 3 · 연결 3
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉통’ | 가슴 통증 |
KCD R07.4 상세불명의 흉통 · R07 목구멍 및 가슴의 통증 · R07.3 기타 흉통 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘부종’ | 부종 |
KCD R60.9 상세불명의 부종 · R60 달리 분류되지 않은 부종 · R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격질환 | 급성호흡곤란증후군, 수혈관련성 급성 폐손상
개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘수혈관련성 급성 폐손상’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘급성호흡곤란증후군’ | 급성 호흡 곤란 증후군 |
KCD J80 성인호흡곤란증후군 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘급성’ course = acute · 속성 Clinical course = Sudden onset AND/OR short duration
424124008
|
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “,”
- 급성호흡곤란증후군 사건
- 수혈관련성 급성 폐손상 사건
*이 약 투여와 관련된 심장 이상반응의 보고 사례 중 대부분은 심장 이상반응을 초래하거나 악화시킬 수 있는 다른 동반질환이 있었다.