아래 표의 이상반응의 빈도는 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 이 약과 함께 병용투여한 환자에서의 이상반응을 포함한다. 일반적으로, 이 약의 투여와 관련된 이상반응은 용량/농도에 의존적이었다.
표 1의 이상반응은 각 기관계 분류(SOC) 내에서 의학적 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.
[표 1] 기관계 및 CIOMS 빈도분류에 따라 각 빈도분류 및 기관계 내에서 의학적 심각도 또는 임상적 중요도가 감소하는 순으로 나열된 이상반응 - 신장이식 환자에서 장기 거부반응의 예방 (N=1,501)
| 기관계 | 매우 흔하게 ≥ 1/10 | 흔하게 ≥ 1/100 - < 1/10 | 흔하지 않게 ≥ 1/1,000 - <1/100 | 드물게 ≥ 1/10,000 - <1/1,000 | 빈도불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음) |
| 혈액 및 림프계 | 혈소판감소증, 빈혈, 백혈구감소증 | 용혈성 요독 증후군, 중성구감소증 | 범혈구감소증, 혈전성 혈소판감소자반증 | | |
| 심장 | 빈맥 | 심낭삼출 | | | |
| 위장관 | 복통, 변비, 설사, 구역 | 췌장염, 구내염, 복수 | | | |
| 전신 및 투여부위 | 치유장애, 부종, 말초부종, 발열, 통증 | | | | |
| 면역계 | | 과민증(혈관부종, 아나필락시스 반응, 아나필락시양 반응 포함) | | | |
| 감염 | 폐렴, 진균감염, 바이러스감염, 박테리아감염, 단순포진, 요로감염증 | 패혈증, 신우신염, 거대세포바이러스 감염, 대상포진 | 미코박테리아 감염(결핵 포함), 엡스타인-바 바이러스 감염 | | |
| 검사 | 간기능검사 이상(알라닌 아미노전달효소(ALT) 증가 및 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) 증가), 혈중크레아티닌 증가, 혈중젖산탈수소효소(LDH)증가 | | | | |
| 대사 및 영양 | 저칼륨혈증, 저인산혈증, 고지혈증(고콜레스테롤혈증), 고혈당증, 고중성지방혈증, 체액저류, 당뇨병 | | | | |
| 근골격계, 결합조직 및 뼈 | 관절통 | 골괴사 | | | |
| 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함) | | 피부의 편평세포암종, 기저세포암종 | 림프종, 악성흑색종, 이식후림프세포증식질환 | | 피부의 신경내분비암종 |
| 신경계 | 두통 | | | | 가역성 후두부 뇌병증 증후군* |
| 신장 및 비뇨기계 | 단백뇨 | | 신증후군, 국소분절사구체경화증 | | |
| 생식기계 및 유방 | 월경장애 (무월경, 월경과다 포함) | 난소낭종 | | | |
| 호흡기계, 흉부 및 종격 | | 폐색전증, 간질성폐렴, 흉막삼출, 코피 | 폐출혈 | 폐포단백증 | |
| 피부 및 피하조직 | 발진, 여드름 | | 탈락피부염 | 과민성 혈관염 | |
| 혈관 | 고혈압, 림프류 | 정맥혈전증(심부정맥혈전증 포함) | 림프부종 | | |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨근골격계, 결합조직 및 뼈 | 관절통 | 골괴사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘관절통’ | 관절통 |
KCD M25.5 관절통 · M25.52 관절통, 위팔 · M25.53 관절통, 아래팔 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
다음의 이상반응들이 다양한 임상시험에서 보고되었다.
-전신: 무력증, 복부확장, 오한, 감기증상, 탈장, 권태감
-심혈관계: 심방세동, 울혈성 심부전, 출혈, 과혈량증, 저혈압, 심계항진, 말초혈관장애, 기립성 저혈압, 실신, 혈관확장
-소화기계: 소화불량, 구토, 식욕부진, 연하곤란, 트림, 식도염, 위고창(flatulence), 잇몸증식, 장폐쇄증, 구내 모닐리아증,
-혈액 및 림프계: 반상출혈, 백혈구증가증, 림프절병증, 적혈구증가증
-대사 및 영양: 고칼륨혈증, 체중증가, 산증, BUN증가, 크레아틴 포스포키나제 증가, 탈수, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 저혈당증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 체중감소
-근골격계: 관절증, 다리경련, 근육통, 골다공증, 강직
-신경계: 진전, 불안, 혼돈, 우울증, 어지러움, 감정불안정, 과다근육긴장증, 감각저하, 근육긴장저하, 불면증, 신경병증, 감각이상, 졸림
-호흡기계: 호흡곤란, 천식, 무기폐, 기침증가, 저산소증, 폐부종
-피부: 진균 피부염, 다모증, 가려움증, 피부비대, 피부궤양, 발한
-특이감각: 시력 비정상, 백내장, 난청, 이명
-비뇨기계: 배뇨곤란, 혈뇨, 물콩팥증, 발기부전, 신장통, 세뇨관 괴사, 야간뇨, 소변감소증, 농뇨, 고환장애, 독소콩팥병증, 빈뇨, 요실금, 뇨저류, 다뇨증
(2)사이클로스포린 투여철회 후의 이 약 투여
사이클로스포린의 투여철회 후 유지요법으로 이 약을 투여한 215명의 신장이식 환자와 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 215명의 신장이식 환자에 대한 60개월 간의 무작위, 다기관 대조 임상시험에서 이상반응을 조사했다. 모든 환자는 코르티코스테로이드를 투여받았다. 무작위 배정(사이클로스포린 투여철회 시작) 이전의 안전성 양상은 이 약 2 mg을 투여한 3개의 임상시험의 것과 유사했다. 무작위 배정(3개월 시점) 이후 사이클로스포린의 투여를 중지한 환자들에서 AST/SGOT 증가 및 ALT/SGPT 증가, 간손상, 저칼륨혈증, 저혈소판증, 비정상적 치유, 여드름, 장폐쇄증, 관절장애가 유의하게 더 높은 발생률을 나타냈다. 반대로, 산증, 고혈압 발생, 사이클로스포린 독성, 크레아티닌 증가, 신기능 이상, 유해한 신병증, 부종, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 통풍, 잇몸증식증은 사이클로스포린의 투여를 철회한 환자군보다 계속 투여한 환자군에서 유의하게 더 높게 나타났다. 사이클로스포린의 투여를 철회했을 때 평균 수축기 및 확장기 혈압이 유의하게 개선되었다.
임상시험에서, 60개월째에, 이 약과 사이클로스포린을 계속 투여받은 환자에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회하고 이 약을 투여받은 환자에서 대상포진 감염의 발생율이 유의하게 더 낮았다.
명백한 카테고리에 근거한 악성종양의 발현율을 다음 표 2에 나타내었다. 림프종/림프세포증식질환의 발생률은 모든 치료군에서 유사했다. 한가지 이상의 악성종양을 가진 환자 수에 근거한 악성종양의 전체적인 발생률은 이 약과 사이클로스포린을 병용투여 받은 환자군(15.8%)에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회한 환자군(10.7%)에서 더 낮았다.
[표 2] 임상시험에서 60개월 째, 이식 후a 악성종양의 발생률 (%)
| 악성종양d | 비무작위b (n=95) | 이 약과 사이클로스포린 요법c (n=215) | 사이클로스포린 투여철회 후 이 약 투여c (n=215) |
| 림프종/림프세포증식질환 | 1.1 | 1.4 | 0.5 |
| 피부 암종 | | | |
| 흑색종이 아닌 피부암종 | 5.3 | 8.8 | 7.0 |
| 흑색종 | 0.0 | 0.5 | 0.5 |
| 기타 악성종양 | 5.3 | 7.0 | 3.3 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨림프종/림프세포증식질환
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘림프종’ | 악성림프종 |
KCD C85.9 상세불명의 비호지킨림프종 · C81.9 상세불명의 호지킨림프종 · C81 호지킨림프종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
| ‘림프세포증식질환’ | 림프구 증식 질환 |
KCD D47.9 림프, 조혈 및 관련 조직의 행동양식 불명 또는 미상의 상세불명 신생물 · D47.7 기타 명시된 림프, 조혈 및 관련 조직의 행동양식 불명 또는 미상의 신생물 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
논리 구조만든 쪽 AI
a: 치료를 조기 중단한 환자 포함
b: 이 약, 사이클로스포린 그리고 코르티코스테로이드를 투여받은 환자
c: 이 약과 코르티코스테로이드를 투여받은 환자
d: 환자는 한 개 이상의 카테고리에서 계수될 수 있음
60개월까지 비피부 악성종양(위 표에서 림프종/림프세포증식질환과 기타 악성종양)의 발생률은 사이클로스포린 투여를 철회한 환자군(3.8%)에 비해 사이클로스포린을 계속 투여한 환자군(8.4%)에서 유의하게 더 높았다. 피부암종에 있어서도 사이클로스포린을 계속 투여한 환자군(491일)에 비해 사이클로스포린 투여를 철회한 환자군(1,126일)에서 피부암종이 처음 발생한 정중기간(median time)이 유의하게 지연되었고 한 환자가 다수의 피부암종을 가질 수 있다는 것을 고려했을 때 피부암종이 발생할 상대위험도 (RR=0.346)가 유의하게 더 낮았다.
(3)일어남 · 보고됨간질성 폐질환개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘간질성 폐질환’ | 간질성 폐 질환 |
KCD J84.9 상세불명의 간질성 폐질환 · J84 기타 간질성 폐질환 · J84.1 섬유증을 동반한 기타 간질성 폐질환 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
이 외에 때로 치명적이고 감염성 병인이 확인되지 않은 간질성 폐질환(폐렴, 폐쇄성 세기관지-기질화 폐렴(BOOP) 및 폐섬유증을 포함)이 이 약을 포함한 면역억제제를 투여받은 환자에서 발생하였다. 몇몇 경우에, 이 약 투여를 중단 또는 용량을 감소했을 때 간질성 폐질환이 소실되었다. 이 약의 최저혈중 농도가 증가될 경우 위험이 증가될 수 있다.
이 약의 사용 후 무정자증이 보고된 바 있으나 대부분의 경우 이 약의 사용중단 후 회복되었다. Clostridium difficile 소장결장염이 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다.
이 약의 상승된 최저농도(trough concentration)에서 치명적인 간 괴사를 포함한 간독성이 보고되었다.
근막열개(fascial dehiscence), 절개헤르니아(incisional hernia) 및 문합파열(anastomosis disruption)을 포함하는, 이식수술 후의 비정상적 치유가 보고되었다(예; 상처부위, 혈관계, 기도계, 요로계, 담관계).
이 약을 포함하여 면역억제제를 투여받은 신장이식 환자에서 BK 바이러스 관련 신병증 및 진행성다초점성백질뇌병증(PML)이 관찰되었다. 이 감염증은 이식편 소실을 포함한 중대하거나 치명적인 결과와 연관이 있을 수 있다.
(8)신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환
이 약과 칼시뉴린 억제제의 병용투여는 칼시뉴린 억제제로 유도되는 용혈성 요독증후군(HUS)/혈전성 혈소판감소 자색반(TTP)/혈전성 미세혈관병증(TMA)의 위험을 증가시킬 수 있다.
신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환하는 것에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약(목표농도는 12-20 ng/mL)으로 전환(이식 후 6-120 개월)하는 것의 안전성 및 유효성을 평가하는 임상시험에서, 사구체 여과율 기준선이 40 mL/min 미만인 환자군(n=90)에서 등록이 중단되었다. 폐렴, 급성거부반응, 이식 실패 및 사망을 포함한 중대한 이상반응이 이 약 투여군에서 더 높은 비율로 나타났다(n=60, 이식 후 정중기간 36개월).
신장 이식 후 3-5개월 사이에 타크로리무스에서 이 약(시롤리무스)으로 전환하거나 타크로리무스군에 남아 있는 신장 이식 환자의 신 기능 개선을 평가하기 위한 임상시험에서 2년 시점에서의 신 기능은 유의한 차이가 없었다. 타크로리무스군에 비해 이 약으로 전환한 시험군에서 더 많은 이상사례와 이상사례로 인한 치료 중단(이 약 26.7%, 타크로리무스군 4.1%)이 보고되었으며, 생검 확진 급성 거부 반응(BCAR) 발생률(8.4%, 1.6%)과 당뇨병의 신규 발생률(18.3%, 5.6%)이 더 높게 나타났다.
이 약을 1회 이상 투여받은 448명의 면역학적 위험이 높은 환자를 대상으로 한 대조임상시험에서, 이 약과 사이클로스포린 병용투여군 224명에 대하여 안전성이 평가되었다. 전반적으로 이상반응 발현율과 종류는 과거 이 약의 병용 임상시험에서 보여진 것과 유사하였다. 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에서 고혈압, 심장비대, 림프류, 크레아티닌 증가, 여드름, 비뇨기계이상, 난소낭종, 칼시뉴린 억제제 독성이 더 유의하게 높게 나타났다. 발암율은 12개월에 1.3%이었다.
[표3] 20% 이상의 투여시 발현한 이상반응을 보고한 피험자수(%)
| 이상반응 종류 | 이 약과 사이클로스포린 요법 (n=224) |
| 전신 | |
| 통증 | 88(39.3) |
| 발열 | 90(40.2) |
| 복통 | 73(32.6) |
| 무력증 | 67(29.9) |
| 두통 | 57(25.4) |
| 림프류 | 59(26.3) |
| 심혈관계 | |
| 고혈압 | 130(58.0) |
| 빈맥 | 48(21.4) |
| 소화기계 | |
| 설사 | 80(35.7) |
| 오심 | 99(44.2) |
| 변비 | 75(33.5) |
| 구토 | 73(32.6) |
| 복부 팽만 | 45(20.1) |
| 혈액 및 림프계 | |
| 빈혈 | 137(61.2) |
| 백혈구감소증 | 78(34.8) |
| 혈소판감소증 | 55(24.6) |
| 대사 및 영양계 | |
| 말초 부종 | 156(69.6) |
| 고지질혈증 | 97(43.3) |
| 저인산혈증 | 78(34.8) |
| 크레아티닌 증가 | 89(39.7) |
| 고혈당증 | 65(29.0) |
| 고칼륨혈증 | 71(31.7) |
| 부종 | 59(26.3) |
| 저마그네슘혈증 | 50(22.3) |
| 저칼륨혈증 | 53(23.7) |
| 산증 | 54(24.1) |
| 고콜레스테롤혈증 | 58(25.9) |
| 치유 이상 | 49(21.9) |
| 체중 증가 | 45(20.1) |
| 근골격계 | |
| 관절통 | 47(21.0) |
| 신경계 | |
| 떨림 | 35(15.6) |
| 불면 | 45(20.1) |
| 호흡기계 | |
| 호흡곤란 | 75(33.5) |
| 비염 | 48(21.4) |
| 기침 증가 | 46(20.5) |
| 비뇨생식기계 | |
| 신세뇨관 괴사 | 103(46.0) |
| 혈뇨 | 49(21.9) |
| 기타 요인과 관련 있는 투여시 발현한 이상반응 | |
| 수술에 대한 국소반응 | 133(59.4) |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨수술에 대한 국소반응 | 133(59.4)
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘수술에 대한 국소반응’ → 수술 | 수술 | | 자세히시술 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
89명의 림프관평활근종증 환자에 대한 대조 임상시험에서 안전성이 평가되었으며, 이중 46명이 이 약을 투여받았다. 이 시험에서 관찰된 이상반응은 위약에 비해 이 약에서 체중감소가 더 높은 빈도로 보고된 것을 제외하면, 이 약을 투여한 신장이식 환자들에서 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다. 이 약 투여군에서 20%이상의 빈도로 나타난, 위약에 비해 높은 빈도의 이상반응은 다음과 같다: 구내염, 설사, 복통, 구역, 코인두염, 여드름, 가슴통증, 말초부종, 상기도감염, 두통, 어지러움, 근육통증, 고콜레스테롤혈증
림프관평활근종증 환자의 11%가 이상반응으로 투약을 중단하였으며, 이 약 투여 중, 1명 이상의 환자에서 투여중단을 일으킨 단일 이상반응은 없었다.
한국인 신장이식 환자 79명을 대상으로 한 13개월간의 다기관, 비대조 임상시험에서 이상반응 발현률은 다음과 같았다. 모든 환자들은 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 투여받았고 이식 후 2-4개월 때 사이클로스포린의 투여를 점차적으로 중단하였다. 이 약 투여군(N=79)에서 20%이상의 발현률을 나타내는 이상반응(감염 제외)은 변비(37.97%(30/79명), 35건), 혈중콜레스테롤 상승(36.71%(29/79명), 31건), 수술 부위 통증(30.38%(24/79명), 26건), 설사(27.85%(22명/79명), 29건), 고콜레스테롤혈증(24.05%(19/79명), 19건), 빈혈(24.05%(19/79명), 19건), 혈중 크레아티닌 상승(22.78%(18/79명), 23건), 여드름(22.78%(18/79명), 20건)등으로 모두 알려진 이상반응이었다. 중대한 이상반응으로는 크레아티닌 상승(12.66%(10/79명), 12건), 림프류(7.59%(6/79명), 8건), 대상포진(7.59%(6/79명), 6건), 폐렴(6.33%(5/79명), 5건), 요로감염(2.53%(2/79명), 2건), 고혈당증(2.53%(2/79명), 2건) 등이 보고되었다.
이 약 투여군(N=79)에서 62명의 피험자가 143건의 감염을 보고하여 감염 발현율은 78.48%로 나타났다. 가장 많이 보고된 이상반응은 상기도 감염(32.91%(26/79명), 43건)이었고, 그 다음으로 비인두염(15.19%(12/79명), 18건), 대상포진(15.19%(12/79명), 12건) 등의 순으로 조사되었다. 이 외에, 요로 감염(10.13%(8/79명), 9건), 폐렴(6.33%(5/79명), 5건), 위염(6.33%(5/79명), 5건) 등이 보고되었다.
국내에서 재심사를 위하여 9년 6개월 동안 209명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 54.07%(113/209명, 211건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.66%(16/209명, 총 28건)로 질소혈증 1.91%(4/209명, 4건), 설사, 이식거부, 폐렴 각 0.96%(2/209명, 2건), 장폐쇄 0.48%(1/209명, 2건), 감염감수성증가, 고혈압, 골절, 과립백혈구감소증, 농양, 담관염, 대상포진, 방광염, 방광요관역류, 복수, 부감상샘항진증, 접촉성피부염, 폴리오마바이러스감염, 호흡곤란, 혈장삼투질농도증가, 협심증악화 각 0.48%(1/209명, 1건)가 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 2.87%(6/209명, 총 9건)로, 질소혈증 1.44%(3/209명, 3건), 설사 0.96%(2/209명, 2건), 감염감수성증가, 담관염, 폐렴, 대상포진 각 0.48%(1/209명, 1건)가 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.35%(7/209명, 8건)로 보고되었으며, 골절 0.96%(2/209명, 2건), 담관염, 방광요관역류, 부감상샘항진증, 신장동맥폐색, 충치, 협심증악화 각 0.48%(1/209명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 0.96%(2/209명, 2건)로, 담관염, 신장동맥폐색 각 0.48%(1/209명, 1건)이 보고되었다.
일어남 · 보고됨이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 확립 안 됨다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 출처 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
근거- 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과 상태 · 질환
개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘해당성분’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히약 역할 원인 · 노출 · 있음 · 확실성 인과 미확인 |
논리 구조만든 쪽 코드