임상시험은 매우 다양한 조건에서 시행되기 때문에, 임상시험에서 관찰된 이상사례의 비율을 다른 약물의 임상시험과 직접 비교할 수 없으며 실제 의료 현장에서의 발생 비율을 반영할 수 없을 수 있다. 그러나, 임상시험에서의 이상사례에 대한 정보는 약물과 관계된 이상사례 확인과 대략적인 비율에 대한 근거를 제공한다.
반복투여, 위약대조 임상시험에서 607명의 저나트륨혈증 환자 (혈청 중 나트륨 농도 135mEq/L 미만)가 이 약을 투여 받았다. 시험대상자들의 평균 연령은 62세이고, 70%는 남성, 82%가 코카시안이었다. 톨밥탄 투여 군의 189명은 혈청 중 나트륨 농도가 130mEq/L 미만이었고, 52명은 혈청 중 나트륨 농도가 125mEq/L 미만이었다. 저나트륨혈증은 17%의 환자가 간경화에 의한 것이었으며, 심부전은 68%, 항이뇨호르몬분비이상환자 및 기타는 16% 이었다. 이러한 환자 중, 223명이 권장 용량(15mg에서 혈중 나트륨 농도를 높일 필요가 있을 때 60mg까지 조절)으로 치료받았다.
종합적으로, 4,000명 이상의 시험대상자들이 톨밥탄을 공개 또는 위약 대조 임상시험에서 투여 받았다. 이러한 환자들 중 약 650명이 저나트륨혈증이었으며, 약 219명의 저나트륨혈증 환자들이 6개월 이상 톨밥탄을 투여 받았다.
30일 간의 이중눈가림, 위약대조, 용량조절(1일 1회, 15mg~60mg), 저나트륨혈증 임상시험에서 가장 흔한 이상사례(발생률이 위약보다 5% 이상 높은 반응)는 갈증, 입 마름, 무력증, 변비, 빈뇨, 다뇨증, 고혈당증이었다. 이 임상시험에서, 톨밥탄 투여 군의 10% (23/223) 및 위약 투여군의 12%(26/220)가 이상사례로 인해 투약을 중단하였다. 톨밥탄 투여 군에서 1%를 초과하여 투여를 중단하도록 하는 이상 반응은 나타나지 않았다.
표 1은 두 개의 30일간, 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 저나트륨혈증(혈중 나트륨 135mEq/L 미만) 시험대상자에서 위약 투여군 보다 2% 초과의 비율로 발생한 이상사례를 나타낸 것이다. 이 시험들에서는 223명의 시험대상자가 톨밥탄을 투여 받았으며 (초기용량 15mg으로 하여, 혈중 나트륨 농도를 높일 필요가 있을 때에 따라 30mg 및 60mg으로 용량 조절), 사망에 이르게 한 이상사례는 톨밥탄 투여군의 경우 6%, 위약 투여군의 경우 6% 이었다.
표 1. 이중눈가림, 위약대조 저나트륨혈증 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 시험대상자의 이상사례 (위약보다 2% 초과 발생)
| 기관별 이상사례 | 톨밥탄 15mg-60mg/일 (N=223), n(%) | 위약 (N=220), n (%) |
| 위장관계 |
| 입마름 | 28 (13) | 9 (4) |
| 변비 | 16 (7) | 4 (2) |
| 전신 및 투여부위 |
| 갈증a | 35 (16) | 11 (5) |
| 무력증 | 19 (9) | 9 (4) |
| 발열 | 9 (4) | 2 (1) |
| 대사 및 영양 |
| 고혈당증b | 14 (6) | 2 (1) |
| 식욕부진c | 8 (4) | 2 (1) |
| 신장 및 요로계 |
| 빈뇨 또는 다뇨d | 25 (11) | 7 (3) |
다음 용어는 표 1의 이상사례에 포함된다.
a 다음증; b당뇨병; c식욕 감소; d뇨배출량 증가, 긴박성 배뇨, 야뇨증
이중눈가림, 위약대조 임상시험(평균 치료기간 9개월)에 참여한 저나트륨혈증을 가진 심부전 환자(N = 475, 혈청 중 나트륨 <135 mEq/L)에서 위약 투여군보다 2% 초과하여 높게 발생한 이상사례는 다음과 같다; 사망(톨밥탄(42%), 위약(38%)), 구역 (톨밥탄(21%), 위약(16%)), 갈증(톨밥탄(12%), 위약(2%)), 입마름 (톨밥탄(7%), 위약(2%)) 및 다뇨 또는 빈뇨(톨밥탄(4%), 위약(1%)).
간경화를 가진 환자에서의 위장관출혈
간경화를 가진 저나트륨혈증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 63명의 톨밥탄 투여군 중 6명(10%)과 57명의 위약 투여군 중 1명(2%)에서 위장관 출혈이 보고되었다.
다음은 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 이 약으로 치료받은 저나트륨혈증 환자 중 2% 미만으로 나타났으며, 위약 투여군보다는 높은 비율로 나타난 이상사례 (톨밥탄(n=607), 위약(n=518)) 또는 비비교 임상시험에서 저나트륨혈증 (n=111) 환자 중 2% 미만으로 나타난 이상사례이다.
*근골격계 및 결합조직:
일어남 · 보고됨횡문근융해증개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘횡문근융해증’ | 횡문근 융해 |
KCD M62.8 근육의 기타 명시된 장애 · M62.82 근육의 기타 명시된 장애, 위팔 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
약력학적으로 예측가능하고 가장 흔히 보고된 이상사례는 갈증, 다뇨증, 야뇨증 및 빈뇨증으로 각각 환자의 약 55%, 38%, 29%, 23%에서 보고되었다. 더불어, 톨밥탄은 혈중 ALT 및 AST를 특이체질적으로 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 드문 경우에서 BT의 상승을 동반하였다.
ADPKD에 대한 톨밥탄 치료와 관련된 약물이상반응의 발생율을 표 2에 나타낸다.
모든 약물이상반응은 기관분류(System organ class) 및 빈도에 따라 기재되었다. 빈도는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않음(≥1/1000에서 <1/100)으로 정의된다. 각각 빈도 그룹 내에서 이상반응은 중증도가 낮아지는 순서로 나타냈다.
표 2. ADPKD에 대한 임상시험에서 보고된 톨밥탄과 관련된 이상사례
| 기관별 | 매우 흔함 | 흔함 | 흔하지 않음 |
| 대사 및 영양 장애 | 다음증 | 탈수, 고나트륨혈증, 식욕감소, 고요산혈증, 고혈당증, 통풍 | |
| 정신 질환 | | 불면증 | |
| 신경계 이상 | 두통, 어지러움 | 미각이상, 실신 | |
| 심장 질환 | | 두근거림 | |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 장애 | | 호흡곤란 | |
| 위장관 장애 | 설사, 구강건조 | 복통, 복부팽만, 변비, 소화불량, 위식도역류증 | |
| 간담즙성 장애 | | 간기능이상 | |
| 피부 및 피하조직 장애 | | 건성피부, 발진, 가려움, 두드러기 | |
| 근골격 및 결합조직 장애 | | 관절통, 근연축, 근육통 | |
| 신장 및 비뇨기 장애 | 야간뇨, 빈뇨증, 다뇨 | | |
| 전신 장애 및 투여부위 상태 | 피로, 갈증 | 무력증 | |
| 임상검사 | | ALT 증가, AST 증가, 체중감소, 체중증가 | 빌리루빈 증가 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨불면증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘불면증’ | 불면증 |
KCD G47.0 수면 개시 및 유지 장애[불면증] · F51.0 비기질성 불면증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨두근거림
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두근거림’ | 심계항진 |
KCD R00.2 두근거림 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡기계, 흉부 및 종격동 장애 | 호흡곤란
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘호흡곤란’ | 호흡 곤란 |
KCD R06.0 호흡곤란 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여부위 상태 | 피로, 갈증 | 무력증
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘갈증’ | 갈증 |
KCD R63.1 다음다갈증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
다음의 이상사례는 이 약의 시판 후 사용 중에 발생한 이상사례이다. 이 이상사례는 불확실한 규모의 인구 집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약과의 인과관계를 확실하게 추정하기는 어렵다.
체내 수분의 과도한 소실은 혈청 삼투압과 혈청 나트륨 농도를 증가시킨다. 이 약을 투여하는 모든 환자, 특히 혈청 나트륨 농도가 정상이 된 환자는 혈청 나트륨 농도가 정상 범위 내에서 유지 되는지 확인하기 위하여 계속적으로 모니터링 하여야 한다. 만약, 고나트륨혈증이 관찰되면, 수분 섭취 또는 수액 공급을 병행하면서 이 약을 감량하거나 중지한다. 저나트륨혈증 환자를 대상으로 한 임상시험 동안 이상사례로 보고된 고나트륨혈증은 톨밥탄 투여군에서 0.7%, 위약 투여군에서 0.6% 이었다. 실험실 검사치 분석 결과 고나트륨혈증은 톨밥탄 투여군에서 1.7%, 위약 투여군에서는 0.8% 이었다.
해외의 시판 후 조사에서 톨밥탄 투여 이후 아나필락시스(아나필락시스 쇼크 및 전신 발진증상 포함)가 매우 드물게 나타나는 것으로 보고되었다. 위 이상사례는 톨밥탄의 첫 투여 이후 발생하였다. 환자는 치료 중에 주의깊게 모니터링되어야 한다. 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀 유도체(예: 베나제프릴, 코니밥탄, 페놀도팜메실산염, 미르타자핀)에 대한 과민 반응이 있는 환자는 톨밥탄에 대한 과민 반응의 위험이 있을 수 있다. 만약 아나필락시스반응 또는 다른 중대한 알레르기 반응이 발생할 경우, 톨밥탄의 투여를 즉각 중단하도록 하고, 적절한 치료를 시작해야 한다. 과민증은 이 약의 금기사항 이므로 아나필락시스 반응 또는 다른 중대한 알레르기 반응이 발생했다면 이 약을 절대 재투여하지 않도록 한다.
(4)급성간부전이 ADPKD에 대한 톨밥탄의 해외 시판 후 사용에서 관찰되었으며, 간이식이 필요하였다.
(5)ADPKD 환자에서 이 약 사용 후 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가가 관찰되었다.
(1)저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 저나트륨혈증 환자 668명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.37%(116/668명, 총 212건) 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 3에 나열하였다.
표 3. 저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과에서 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응
| 빈도 | 기관계명 | 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.50%(10/668명, 14건) | 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.90%(6/668명, 8건) |
| 흔하지 않게(0.1~1%미만) | 간 및 담도계 질환 | 빌리루빈혈증 | - |
| 비뇨기계 질환 | 질소혈증, 신우신염 | 질소혈증, 신우신염 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 | 심장판막질환 | 심장판막질환 |
| 일반적 심혈관 질환 | 심부전 | - |
| 전신적 질환 | 무력증, 상태악화, 열 | 상태악화, 열 |
| 정신질환 | 섬망 | 섬망 |
| 호흡기계 질환 | 폐렴, 폐부종, 호흡곤란, 호흡기능부족 | 폐렴, 호흡기능부족 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨섬망
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘섬망’ | 섬망 |
KCD F05.9 상세불명의 섬망 · F05 알코올 및 기타 정신활성물질에 의하여 유발된 것이 아닌 섬망 · F05.8 기타 섬망 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표 4에 나열하였다.
표 4. 저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과에서 예상하지 못한 이상사례 및 예상하지 못한 약물이상반응
| 빈도 | 기관계명 | 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 10.03%(67/668명, 104건) | 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.65%(11/668명, 14건) |
| 흔하게 (1~10% 미만) | 비뇨기계 질환 | 질소혈증 | - |
| 일반적 심혈관 질환 | 저혈압 | - |
| 흔하지 않게(0.1~1%미만) | 근육·골격계 장애 | 골격통, 관절통, 근육통 | - |
| 대사 및 영양 질환 | 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증, 고인산혈증, 산증, 저인산혈증, 체중 증가 | 고인산혈증, 산증 |
| 방어기전 장애 | 감염 | - |
| 백혈구, RES 장애 | 백혈구감소증 | - |
| 비뇨기계 질환 | 신우신염, 요로감염, 방광염, 배뇨곤란, 요실금, 핍뇨 | 질소혈증, 신우신염 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 | 심근허혈, 심장판막질환 | 심장판막질환 |
| 심장 박동 장애 | 심실성빈맥, 빈맥 | - |
| 위장관계 장애 | 복통, 점막궤양, 토혈, 혀변색 | - |
| 일반적 심혈관 질환 | 고혈압, 심부전 | 저혈압 |
| 전신적 질환 | 등통증, 통증, 다리통증, 말초부종, 상태악화, 초고열증, 효과없는약 | 등통증, 상태악화 |
| 정신질환 | 섬망, 불안 | 섬망 |
| 중추 및 말초신경계 장애 | 운동과다증 | - |
| 적혈구 장애 | 빈혈 | - |
| 피부와 부속기관 장애 | 반점구진발진, 피부질환, 홍반성발진 | 반점구진발진 |
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 | 혈소판감소증 | - |
| 호흡기계 질환 | 기침, 폐렴, 가래증가, 인두염, 폐부종, 호흡기질환 | 폐렴 |
| 기타 용어 | 수술후출혈, 욕창궤양 | - |
(2)상염색체우성 다낭신장병(ADPKD) 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 상염색체우성 다낭신장병 환자 21명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 47.62%(10/21명, 총 14건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.76%(1/21명, 1건)로 유방암이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.52%(2/21명, 2건)로 보고되었으며, 유방암 및 상기도감염이 각각 4.76%(1/21명, 1건)의 발현율로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.