이 약의 이상반응이 아래 표 3에 제시되어 있다.
이 항의 정보는 다음 시험에서 확인되었다: 300, 301, 306, 307, 310, 311, 313, 4432, 4433 및 4434(N=765 (치료기왕력이 없는 환자(PUPs)=124, 치료기왕력이 있는 환자(PTPs) = 641)).
[표 3] 기관계 및 CIOMS 빈도분류에 따라 각 빈도 및 기관계 내에서 의학적 중증도가 감소하는 순으로 나열된 이상반응(분모는 환자수(Per patient denominator))
| 기관계 | 매우 흔하게 (≥1/10) | 흔하게 (≥1/100-<1/10) | 흔하지 않게 (≥1/1,000-<1/100) |
| 혈액 및 림프계 | VIII인자 억제 (치료기왕력이 없는 환자) | VIII인자 억제 (치료기왕력이 있는 환자) | |
| 면역계 | | | 아나필락시스반응 |
| 대사 및 영양 | | 식욕감소 | |
| 신경계 | 두통 | 어지러움 | 미각이상, 말초신경병증, 졸림 |
| 심장 | | | 협심증, 빈맥, 두근거림 |
| 혈관 | | 출혈, 혈종 | 저혈압, 혈전정맥염, 홍조 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 | 기침 | | 호흡곤란 |
| 위장관 | | 설사, 구토, 복통, 구역 | |
| 피부 및 피하조직 | | 두드러기, 발진, 소양증 | 다한증 |
| 근골격 및 결합조직 | 관절통 | 근육통 | |
| 전신 장애 및 투여부위병태 | 발열 | 오한, 카테터 부위 관련 반응 | 무력증, 주사부위반응, 주사부위통증, 주사부위염증 |
| 임상 검사 | | 항체시험양성, 항VIII인자항체양성, 간기능시험이상 | 혈액 크레아틴인산활성효소(CPK)증가 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨아나필락시스반응
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘아나필락시스반응’ | 아나필락시스 |
KCD T78.2 상세불명의 아나필락시스쇼크 · T88.6 적절히 투여된 올바른 약물 또는 약제의 유해작용에 의한 아나필락시스쇼크 · T78.0 음식의 유해작용으로 인한 아나필락시스쇼크 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨식욕감소
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘식욕 감소’ | 식욕 감소 |
KCD R63.0 식욕부진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 | 기침 | 호흡곤란
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨관절통 | 근육통
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘관절통’ | 관절통 |
KCD M25.5 관절통 · M25.52 관절통, 위팔 · M25.53 관절통, 아래팔 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘근육통’ | 근육통 |
KCD M79.1 근통 · M79.18 근통, 기타 부분 · M79.188 기타 근통, 기타 부분 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여부위병태 | 발열 | 오한, 카테터 부위 관련 반응 | 무력증, 주사부위반응, 주사부위통증, 주사부위염증
개념 임상 7 · 연결 7
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여부위병태’ | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘오한’ | 오한 |
KCD R68.8 기타 명시된 전신 증상 및 징후 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘무력증’ | 무력증 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘주사부위반응’ | 주사 부위 반응 |
KCD T80.8 주입, 수혈 및 치료용 주사에 따른 기타 합병증 · T80.9 주입, 수혈 및 치료용 주사에 따른 상세불명의 합병증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘주사부위통증’ | 주사 부위 통증 |
KCD R52.9 상세불명의 통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘주사부위염증’ | 주사 부위 염증 |
KCD T80.8 주입, 수혈 및 치료용 주사에 따른 기타 합병증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 전신 장애 사건
- 투여부위병태 사건
- 발열 사건
- 오한 사건
- 카테터 부위 관련 반응 사건
- 무력증 사건
- 주사부위반응 사건
- 주사부위통증 사건
- 주사부위염증 사건
다른 정맥투여 단백질 제제와 마찬가지로, 알러지성 과민 반응이 나타날 수 있다. 과민 반응의 증상은 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 조임, 천명, 저혈압 및 아나필락시스를 포함할 수 있다.
이 약의 투여와 관련이 있다고 생각되는 반응이 발생할 경우, 환자의 반응에 따라 주입 속도를 늦추거나 또는 주입을 중단하여야 한다.
혈우병 A 환자들에게서 VIII인자에 대한 중화 항체 (억제인자)가 발현될 수 있다. 모든 혈액응고인자 VIII 제품과 마찬가지로, 환자들은 억제인자가 발생하는지 모니터링 해야 하며, 이 억제인자는 Bethesda assay 또는 Bethesda assay의 Nijmegen modification을 이용하여 Bethesda Units(BUs)으로 정량화된다. 이런 억제인자가 발생하면, 그 상태는 그 자체가 불충분한 임상 반응으로 발현하거나 예상치 않게 낮은 혈장 VIII인자 활성도를 나타낸다. 이러한 경우, 혈우병 전문 병원에 연락하는 것이 권장된다.
억제인자가 발생할 위험은 항혈우병인자(혈액응고인자) VIII에의 노출과 연관되며, 처음 노출 후 20일 사이에 이 위험성이 가장 높다. 드물게는 처음 노출 후 100일이 지난 후에 억제인자가 생성되는 경우도 있다.
한 VIII인자 제품에서 다른 제품으로 전환한 후에 재발성 억제인자(저역가)가 발생한 사례들이 치료기왕력이 있는 환자에서 노출 후 100일 이상이 지난 후에 관찰되었으며 이 환자들은 억제인자가 발생한 경험이 있었다. 따라서 모든 제품의 변경 후 억제인자의 발생을 주의깊게 모니터링 할 것을 권장한다.
임상 시험 및 시판 후 조사에서, 주로 예방목적의 치료군으로부터, 유효성 부족에 대한 보고가 있었다. 유효성 부족 및/또는 낮은 VIII인자 회복은 억제인자가 있는 환자에서뿐만 아니라, 억제인자의 증거가 없는 환자에서도 보고되었다. 보고된 유효성 부족은 목표 관절로의 출혈, 신관절로의 출혈, 기타 출혈 또는 신발현 출혈 환자의 자각 느낌이다. 적절한 치료 반응을 보증하기 위해, 특히 이 약으로 치료를 시작할 때는, 각 환자의 용량을 개인적으로 적정하고 모니터링하는 것이 중요하다.
치료기왕력이 있는 혈우병 A 환자를 대상으로 일상적 예방 및 필요에 의한 치료를 위해 이 약을 투여한 핵심 3상 임상시험에서, 94명의 피험자가 이 약을 최소 한번 이상 투여 받았으며, 총 6,775회를 주입(infusion) 하였다. 이 연구에서, 이 약에 대한 VIII 인자 억제인자의 생성은 일차 안전성 평가변수였다. 94명 중 저역가를 지닌 2명의 환자(2.1%)에서 일시적 억제인자가 관찰되었다.
보충 임상시험에서, 110명의 환자 중 1명은 억제인자가 처음으로 발생하였고, 2명은 재발성 억제인자가(모두 저역가이며 중앙 실험실에서 확인) 발견되었다; 노출 기간 중앙값은 58일 (범위 5-140일)이고 98명의 환자가 최소 50일 간 이 약에 노출되었다. 기존의 110명 환자 중 98명이 두 번째 보충 임상시험에서 계속 치료를 받았고 이 약에 대한 노출이 169일의 중앙 추가 노출 기간 (범위 9-425일)으로 연장되었다. 1건의 처음 발생한 저역가 억제인자가 추가적으로 관찰되었다. 이 임상시험에서 억제인자가 발견되는 빈도는 예상되는 범위 내에 있었다.
Bayesian 통계 분석에서, 310 시험의 결과(94명의 피험자 중 2명이 억제인자가 발생하였고 89명은 50일 또는 그 이상으로 이 약에 노출됨)는 이전의 보충 임상시험(110명의 피험자 중 1명은 억제인자가 처음 발생하였고 2명은 재발성 억제인자가 관찰된 임상시험 및 113명의 피험자 중 1명이 억제인자가 발견된 임상시험)에서 나온 치료기왕력 환자에서의 결과를 업데이트하는데 사용되었다. 이 Bayesian 분석은 이 약의 집단 (진성) 억제인자 생성율이 미리 정의된 허용치인 4.4%보다 낮음을 보여주었다. 진성 억제인자 생성율의 예측 상한치는 4.07%이었다.
혈우병 A 환자를 대상으로 한 수술적 예방을 위한 핵심 3상 임상시험(311 시험)에서 한 건의 지속적인 저역가 억제인자 발생 및 한 건의 일시적 위양성 억제인자 발생이 보고되었다.
치료기왕력이 있는(20일 이상 노출됨) 혈우병 A 소아(FVIII:C ≤2%, 6개월-16세 미만)에 대한 임상시험의(313시험), 억제인자 발생 위험이 있는 49명의 환자에서 1건의 저역가, 임상적으로 무증상 억제인자가 관찰되었다.
이전 방법으로 제조된 이 약을 사용한 임상시험에서, 출혈 에피소드에서의 유효성이 평가된 치료 기왕력이 많은 환자들 113명 중 1명(0.9%)에서 높은 역가의 억제인자가 발생되었다. 이 환자에서 억제인자의 발현은 불확실한 유의성을 지닌 단일클론 감마병증의 발현과 동일한 시간 프레임으로 발생하였다. 이 환자는 노출 98일째에 지역 실험실에서 치료 이후 발생한 저역가 억제인자가 처음으로 확인되었고 노출 113일째에 중앙실험실에서 2 BU/mL로 확인되었다. 이 약으로 지속적인 치료 18개월 후 억제인자가 거의 13 BU/mL까지 높아졌으며, 출혈 에피소드는 이 약 치료에 반응하지 않았다.
임상시험에서, 이전 방법으로 제조된 이 약을 투여받은 치료기왕력이 없는 환자 101명중 32명 (32%)에서 억제인자가 발생되었다. 101명중 16명(16%)이 >5 BU/mL의 역가를 나타내었고, 101명중 16명(16%)이 ≤5 BU/mL의 역가를 나타내었다. 이 환자들에서 억제인자 발생 이전의 중앙 노출일은 12일이었다 (범위 3-49일). 16명의 높은 반응 환자들 중에 15명이 면역 내성 (immune tolerance, IT)치료를 받았다. 높은 반응을 보인 환자들 중에 11명이 면역 관용 치료 이후 가능한 최종 측정에서 < 0.6 BU/mL의 역가를 나타내었다. 또한, 16명의 저역가 (≤5 BU/mL) 환자들 중에 10명이 면역 관용 치료를 시작하였고, 그들 중 9명은 최종 역가가 <0.6 BU/mL이었다. 그러므로, 높은 반응 환자의 면역 관용 유효성은 73%, 낮은 반응 환자는 90%로서, 전체적인 면역 관용 유효성은 80% (20/25)이다. 면역 관용 치료를 받지 않은 저반응 환자들 6명중 5명의 최종 역가 또한 <0.6 BU/mL이었다.
자발적 시판 후 보고에서 치료기왕력이 있는 환자들에게서 높은 역가의 억제인자 발생이 보고되었다.
억제인자의 발생 없이 항 VIII인자 항체의 역가가 증가된 사례가 임상시험에서 발견되었다. 이 약을 투여받은 치료기왕력이 있는 환자를 대상으로 한 일상적 치료 및 출혈 에피소드 예방을 위한 임상시험 과 수술적 예방을 위한 임상시험에서, 94명의 환자 중 1명 (1%)과 30명의 환자 중 1명 (3%)에서 항 VIII인자 항체가 발생되었다: 이 환자들은 억제인자가 발생되지 않았다. 억제인자가 없는 상태에서 이 항체들의 임상적 유의성은 명확하지 않다.
이 약을 투여받은 치료기왕력이 있는 환자를 대상으로 한 일상적 치료 및 출혈 에피소드 예방을 위한 임상시험에서, 310 시험에서는 94명의 환자 중 0명 (0%), 306/307 시험에서는 110명 중 3명 (3%)에서 항-CHO(Chinese hamster ovary, 이 약의 VIII인자의 공급원인 세포계) 항체 역가가 명백한 임상적 영향 없이 증가하였다. 이 약의 수술적 예방을 위한 임상시험에서 30명의 환자 중 1명 (3%)에서 CHO에 대한 항체가 증가하였다. 이전 방법으로 제조된 이 약을 투여받은 치료기왕력이 있는 환자 113명중 20명 (18%)에서 명백한 임상적 영향 없이 항-CHO 항체 역가가 증가하였다.
2)이 약의 안전성은 치료기왕력이 있는 소아와 청소년을 대상으로 평가되었다 (핵심 임상시험은 만 12-16세 18명, 보충 임상시험은 만 7-16세 49명). 핵심 임상시험에서, 만 16세이하 환자의 이상반응 자료를 만 17세 이상 환자의 자료와 비교하였다. 만 16세이하 환자는 18명, 만 17세 이상 환자는 76명 이었다. 두 연령 그룹간에 노출의 정도는 다음과 같았다.
만 16세 이하의 환자에서 전체 주입에 걸쳐 용량 중앙값 31.2 IU/kg(범위 11.8 IU/kg-76.9 IU/kg), 노출기간 중앙값 76일(범위 17일-92일)으로 투여하였다.
만 17세 이상 환자에서는 전체 주입에 걸쳐 용량 중앙값 30.2 IU/kg(범위 6.4 IU/kg-61.9 IU/kg), 노출기간 중앙값 76일(범위 1일-89일)으로 투여하였다.
만 16세이하 환자에서 보고된 모든 이상반응의 정도는 경증에서 중등도였다.
(1)국내에서 4년 동안 혈우병 A형 환자 105명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 14.29%(15명/105명, 23건)이었고, 중대한 이상사례는 없었다.
-예상하지 못한 이상사례 발현율은 10.48%(11명/105명, 16건)이었고, 인두염3.81%(4명/105명, 4건), 소화불량 2.86%(3명/105명, 3건), 고혈압 1.90%(2명/105명, 2건), 치주파괴, 혈뇨, 신결석, 골격통, 패혈증, 열상, 진균피부염 각1건씩 보고되었다.
(2)이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2018.8.31.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.