다음의 이상사례는 아래 및 4. 일반적 주의 항에 기술되어 있다.
⋅ 과민반응
⋅ 저칼슘혈증
⋅ 턱뼈 괴사(ONJ)
⋅ 비정형 전자하부 및 골간 대퇴골 골절
⋅ 골거대세포종 및 뼈 성장 환자의 치료 중단에 따른 고칼슘혈증
⋅ 치료 중단 후 다발성 척추 골절
전립선암, 유방암 또는 다른 고형암의 골전이 또는 다발성 골수종으로 인한 용해성 골 병변이 있고 이 약을 1회 이상 투여 받은 시험대상자 2,841명을 대상으로 한 3건의 무작위, 이중눈가림, 이중위약(double-dummy) 임상시험에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 3건의 임상시험(시험 1~3)에서 시험대상자들은 이 약 120 mg을 매 4주 간격으로 피하 주사를 받거나 졸레드론산 4 mg(저하된 신기능에 대하여 조절된 용량)을 매 4주 간격으로 정맥 내 점적 투여 받도록 무작위 배정되었다. 등록 기준은 혈청 칼슘(보정 수치) 8 ‒ 11.5 mg/dL(2 ‒ 2.9 mmol/L) 및 크레아티닌 청소율 30 mL/min 이상이었다. 비스포스포네이트를 정맥 투여 받은 적이 있는 환자, 턱뼈 괴사 또는 턱의 골수염의 병력이 있는 환자, 치과 수술이 필요한 진행형 치아 또는 턱의 병태가 있는 환자, 치유되지 않는 치과/구강 수술을 받은 자 또는 어떤 것이든지 침습적 치과 시술이 계획되어 있는 환자는 제외되었다. 임상시험 동안 매 4주 간격으로 칼슘과 인을 포함한 혈청 화학 검사를 하였다. 칼슘과 비타민 D 보충이 권장되었다.
이 약 노출 기간의 중앙값은 12개월(범위: 0.1 – 41)이었고, 임상시험 참여 기간의 중앙값은 13개월(범위: 0.1 – 41)이었다. 이 약을 투여 받은 환자의 46%는 여성이었다. 85%는 백인, 5%는 히스패닉계/라틴계, 6%는 아시아인, 3%는 흑인이었다. 연령의 중앙값은 63세(범위: 18 – 93)였다. 이 약을 투여 받은 환자의 75%는 화학요법을 병용하였다.
이 약을 투여 받은 환자에서 나타난 가장 흔한 약물이상반응(환자들 중 25% 이상에서 발생)은 피로/무력증, 저인산혈증 및 구역이었다(표 1 참조). 이 약을 투여 받은 환자에서 나타난 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 호흡곤란이었다. 이 약의 투여를 중단하게 한 가장 흔한 약물이상반응은 뼈괴사와 저칼슘혈증이었다.
표 1. 선별된a 모든 중증도의 약물이상반응
| 발현 부위 | 이 약 n = 2,841 % | 졸레드론산 n = 2,836 % |
| 위장관계 | | |
| 구역 | 31 | 32 |
| 설사 | 20 | 19 |
| 전신 | | |
| 피로/무력증 | 45 | 46 |
| 검사 | | |
| 저칼슘혈증b | 18 | 9 |
| 저인산혈증b | 32 | 20 |
| 신경계 | | |
| 두통 | 13 | 14 |
| 호흡기계 | | |
| 호흡곤란 | 21 | 18 |
| 기침 | 15 | 15 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨구역
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구역’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨호흡곤란
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘호흡곤란’ | 호흡 곤란 |
KCD R06.0 호흡곤란 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨기침
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
a 3건의 고형암의 골전이 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 10% 이상에서 보고되고 다음의 기준 중 한 가지를 만족하는 약물이상반응:
•이 약을 투여 받은 환자에서 1% 이상 더 많은 발생률, 또는
•군간 차이(양쪽 방향 모두)가 1% 미만이지만 졸레드론산을 투여한 환자에서 위약투여 환자들보다 5% 이상 높은 발생률(이 약의 임상시험이 아닌 졸레드론산과 위약을 비교한 임상시험)
일어남 · 보고됨b 실험실-유래 및 중앙 실험실적 정상 하한치 이하[칼슘 : 8.3 – 8.5 mg/dL(2.075 – 2.125 mmol/L), 인 : 2.2 – 2.8 mg/dL(0.71 – 0.9 mmol/L)]개념 임상 3 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘b 실험실-유래’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘중앙 실험실적 정상 하한치 이하’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘중앙 실험실적 정상 하한치 이하’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- b 실험실-유래 사건
- AND 모두
- CMP 수치 비교
>= 8.3mg/dL “8.3 – 8.5” - CMP 수치 비교
<= 8.5mg/dL “8.3 – 8.5”
중증 무기질/전해질 불균형
•중증 저칼슘혈증(보정 혈청 칼슘 7 mg/dL 미만 또는 1.75 mmol/L 미만)이 이 약을 투여 받은 환자의 3.1%, 졸레드론산을 투여 받은 환자의 1.3%에서 나타났다. 중증 저칼슘혈증을 경험한 환자 중 33%는 2회 이상, 16%는 3회 이상의 중증 저칼슘혈증을 경험하였다.
•중증 저인산혈증(혈청 인 2 mg/dL 미만 또는 0.6 mmol/L 미만)은 이 약을 투여 받은 환자의 15%, 졸레드론산을 투여 받은 환자의 7%에서 나타났다.
턱뼈 괴사(ONJ)
3건의 고형암의 골전이 임상시험의 1차 치료 단계에서, 턱뼈 괴사는 이 약 투여군(노출 중앙값 12.0개월; 범위: 0.1 ‒ 41) 중 1.8%, 졸레드론산 투여군 중 1.3%에서 확인되었다. 유방암 또는 전립선암 환자를 대상으로 한 임상시험은 공개 연장 치료 단계를 포함하였고, 이 약 120mg을 매 4주마다 투여하였다(전체 노출 중앙값 14.9개월; 범위: 0.1 ‒ 67.2). 확진된 턱뼈 괴사의 환자-년(patient-year) 보정 발생률(100 환자-년 당 사례 수)은 치료 첫 해 동안에는 1.1%, 2년차에는 3.7%, 그 이후에는 4.6%였다. 턱뼈 괴사 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 20.6개월이었다(범위: 4 ‒ 53).
7년까지의 긴 치료 기간을 가지는, 비전이성 전립선암 환자(이 약의 적응증에 해당하지 않는 환자군)에서의 골전이 예방에 대해 이 약을 평가하기 위한 연장 치료 단계를 포함한 위약대조군 임상시험에서, 확진된 턱뼈 괴사의 환자-년(patient-year) 보정 발생률(100 환자-년 당 사례 수)은 치료 첫 해 동안에는 1.1%, 2년차에는 3%, 그 이후에는 7%이었다.
비정형 전자하부 및 골간 대퇴골 골절
임상시험에서, 이 약으로 치료받은 환자에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었으며, 치료기간이 길어짐에 따라 위험성이 증가하였다. 증례는 치료 기간내 및 치료 중단 후 발생하였다.
처음 진단된 다발성 골수종 환자에서 질환 진행(disease progression)에 따른 치료를 대상으로 한 다국가, 무작위(1:1), 이중눈가림, 활성 대조군 임상시험에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 임상시험(시험 4)에서, 환자들은 이 약 120 mg을 매 4주 간격으로 피하주사로 투여 받거나(n = 850), 4 mg(신기능에 따라 조절된 용량)의 졸레드론산을 매 4주 간격으로 정맥 내 점적 투여 받았다(n = 852). 등록 기준은 혈청 칼슘(보정 수치) 8 ‒ 11.5 mg/dL (2 – 2.9 mmol/L) 및 크레아티닌 청소율 30 mL/min 이상이었다. 비스포스포네이트를 정맥 투여 받은 적이 있는 환자, 턱뼈 괴사 또는 턱의 골수염의 병력이 있는 환자, 구강 수술이 필요한 진행형 치아 또는 턱의 병태가 있는 환자, 치유되지 않는 치과/구강 수술을 받은자 또는 어떤 것이든지 침습적 치과 시술이 계획되어 있는 환자는 제외되었다. 임상시험 동안 매 4주 간격으로 칼슘과 인을 포함한 혈청 화학 검사를 하였다. 칼슘과 비타민 D 보충이 권장되었으나 필수사항은 아니었다.
이 약 노출 기간의 중앙값은 16개월(범위: 1 ‒ 50)이었고, 임상시험 참여 기간의 중앙값은 17개월(범위: 0.0 ‒ 49)이었다. 이 약을 투여 받은 환자의 46%는 여성이었다. 83%는 백인, 13%는 아시아인, 3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 4%는 히스패닉계/라틴계이었다. 이 약에 무작위 배정된 환자의 연령의 중앙값은 63세(범위: 29 ‒ 91)이었다. 이 약을 투여 받은 모든 환자는 항-골수종 화학요법을 병용하였다.
다발성 골수종 환자에서 이 약의 약물이상반응 프로파일은 다른 3건 고형암의 골전이 임상시험에서 관찰된 바와 유사하였다. 가장 흔한 약물이상반응(발생률 10%이상)은 설사(데노수맙 34%, 졸레드론산 32%), 구역(32%, 30%), 빈혈(22%, 21%), 등 통증(21%, 20%), 혈소판감소증(19%, 16%), 말초 부종(17%, 16%), 저칼슘혈증(16%, 12%), 상기도 감염(15%, 13%), 발진(14%, 11%), 및 두통(11%, 9%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상사례(어느 투여군에서든 2%이상발생)은 폐렴(데노수맙 8.4%, 졸레드론산 8.1%), 형질세포 골수종(2.8%, 3.1%), 발열(2.6%, 2.5%), 열성 호중구감소증(2.5%, 2.7%), 급성 신장 손상(2.0%, 2.5%), 패혈증(1.9%, 2.5%), 빈혈(1.1%, 2.8%)이었다. 투여군 간 2%이상의 차이를 보이는 사례는 없었다. 이 약의 투여를 중단하게 한 가장 흔한 약물이상반응(1%이상)은 턱뼈 괴사였다.
저칼슘혈증 및 저인산혈증
중증 저칼슘혈증(보정 혈청 칼슘 7 mg/dL 미만 또는 1.75 mmol/L 미만) 및 중증 저인산혈증(혈청 인 2 mg/dL 미만 또는 0.6 mmol/L 미만)이 이 약을 투여 받은 환자의 각각 2%, 21%에서 발생하였다.
턱뼈 괴사(ONJ)
다발성 골수종 임상시험의 1차 기간 중, 턱뼈 괴사는 이 약 투여군(노출 중앙값 16개월; 범위: 1 – 50) 중 4.1%, 졸레드론산 투여군(노출 중앙값 15개월; 범위: 1 – 45) 중 2.8%에서 확인되었다. 임상시험의 이중 눈가림 치료 단계 완료시점에서, 이 약 투여군(노출 중앙값 19.4개월; 범위:1 ‒ 52)에서의 확진된 턱뼈 괴사의 환자-년(patient-year) 보정 발생률(100 환자-년 당 사례 수)은 치료 첫 해 동안에는 2%, 2년차에는 5%, 그 이후에는 4.5%이었다. 턱뼈 괴사 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 18.7개월이었다(범위: 1 ‒ 44).
골거대세포종을 동반한 성인 또는 골 성숙이 완료된 청소년 환자 총 548명을 대상으로 한 2건의 단일군 임상시험(시험 5~6)에서, 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자군에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 피험자는 이 약 120 mg을 매 4주 간격으로 피하투여 받았고, 치료 첫 번째 달의 8일째와 15일째에 추가로 120 mg씩 추가 투여 받았다. 두 임상시험 모두에서 비스포스포네이트를 병용 투여한 환자는 등록에서 제외되었다. 이 중 한 임상시험에서 턱뼈 괴사 또는 턱의 골수염의 병력이 있는 환자, 치과 수술이 필요한 진행형 치아 또는 턱의 병태가 있는 환자, 치유되지 않은 치과/구강 수술을 받은 자, 또는 어떤 것이든지 침습적 치과 시술이 계획되어 있는 환자는 제외되었다. 임상시험 동안 매 4주 간격으로 칼슘 및 인을 포함한 혈청 화학검사를 하였다. 칼슘과 비타민 D 보충이 권장되었으나 필수사항은 아니었다.
이 약을 투여받은 환자 548명 중 467명은 이 약으로 1년 이상 치료받았고 323명은 2년 이상, 255명은 3년 이상 치료받았다. 투여 횟수의 중앙값은 33회(범위: 4 ‒ 138회)이고 임상시험 참여 기간의 중앙값은 60개월(범위: 0 ‒ 140개월)이었다. 등록된 환자의 57%가 여성이었고 82%가 백인이었다. 연령의 중앙값은 33세(범위: 13 ‒ 83세)이었으며 총 19명의 환자가 골 성숙이 완료된 청소년이었다(12 ‒ 17세).
골거대세포종이 있는 환자에서 이 약의 흔한 이상사례 프로파일은 3건의 고형암의 골전이임상시험에서 보고된 바와 대체적으로 유사하였다. 환자에서 가장 흔한 이상사례는(발생률 10% 이상) 관절통, 등 통증, 사지통, 피로, 두통, 구역, 비인두염, 근골격계 통증, 치통, 구토, 저인산혈증, 변비, 설사 및 기침이었다. 가장 빈번한 중대한 이상사례는 턱뼈 괴사(3.6%), 골거대세포종(1.5%), 빈혈(1.1%), 폐렴(0.9%) 및 등 통증(0.9%)이었다. 이 약의 투여를 중단하게 한 가장 빈번한 이상사례는 턱뼈 괴사(발생률 3.6%)였다. 약물이상반응 프로파일은 골 성숙이 완료된 청소년과 성인에서 유사하게 나타났다.
저칼슘혈증 및 저인산혈증
•중등도에서 중증의 저칼슘혈증(보정 혈청 칼슘이 8 mg/dL 미만 또는 2 mmol/L 미만)이 이 약을 투여 받은 환자의 5%에서 발생하였다.
•중증 저인산혈증(혈청 인이 1 ‒ 2 mg/dL 미만 또는 0.3 ‒ 0.6 mmol/L 미만)이 이 약을 투여 받은 20%의 환자에서 발생하였다.
턱뼈 괴사(ONJ)
2건의 골거대세포종 임상시험(시험 5~6)에 대한 통합 분석에서 이 약을 투여받은 7%의 환자에서 턱뼈 괴사가 확인되었다(투여 횟수 중앙값: 33회; 범위: 4 ‒ 138회).
시험 7은 시험 6을 완료한 환자(n = 85)에 대한 5년 장기 추적관찰 시험이었다. 시험 6과 시험 7을 통합했을 때, 턱뼈 괴사는 이 약을 투여 받은 환자의 7%에서 확인되었다(시험 기간 중앙값 62.2개월(범위: 0 ‒ 173개월)). 확인된 턱뼈 괴사의 통합 환자-년 보정 발생률(100 환자-년 당 사례 수)은 치료 첫 해 동안에는 0.2%, 2년차에는 1.5%, 3년차에는 1.8%, 4년차에는 2.1%, 5년차에는 1.4%, 그 이후에는 1.5%였다.
비정형 전자하부 및 골간 대퇴골 골절
2건의 임상시험(시험 5~6)에 대한 통합 분석에서 이 약을 투여 받은 환자의 0.9%에서 비정형 대퇴골 골절이 관찰되었다(투여 횟수 중앙값: 33회; 범위: 4 ‒ 138회).
시험 6과 시험 7에서 확인된 비정형 대퇴골 골절의 통합 발생률은 이 약을 투여 받은 환자의 1.3%였다.
➃ 치료 중단에 따른 고칼슘혈증
전체 안전성 모집단 환자의 0.7%가 치료 중단 후 30일 넘게 중대한 고칼슘혈증 이상반응을 경험하였고 재발한 환자도 있었다.
이 약 시판 후 다음과 같은 약물이상반응이 보고되었다.
•저칼슘혈증 : 치명적 사례를 포함한, 중증 증상성 저칼슘혈증
•고칼슘혈증 : 치료 중단에 따른 중증 증상성 고칼슘혈증이 발생할 수 있다.
•중증의 근골격계 통증을 포함한 근골격계 통증. 재투여시 다시 나타나는 것으로 보고되었다.
•태선모양 약물 발진(예, 편평태선 유사반응).
•일어남 · 보고됨탈모.개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘탈모’ | 탈모 |
KCD L65.9 상세불명의 비흉터성 모발손실 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
항약물항체의 관찰된 발생률은 해당 분석법의 민감도와 특이도에 크게 좌우된다.
분석법의 차이는 여기에 기술된 시험과 이 약 또는 데노수맙 제품을 포함한 다른 시험 간 항약물항체 발생율의 유의미한 비교를 어렵게 한다.
전기화학발광 가교 면역측정법을 이용하여, 이 약을 5 년까지 투여한 시험대상자의 1% 미만 (8,113 명 중 55 명)에서 결합 항체 양성 결과를 얻었다(기존, 일시적 및 발생 항체 포함).
화학발광 세포 기반 시험관 내 생물학적 분석법으로 분석 결과, 이들 중 중화항체에 대하여 양성을 보인 시험대상자는 없었다.
항약물항체가 데노수맙의 약동학, 약력학, 안전성 또는 유효성에 미치는 임상적으로 유의한 효과는 확인되지 않았다.
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 316명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 37.3%(118/316명, 총 267건)로 보고되었다.
일어남 · 보고됨이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.개념 임상 2 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못’ → 예상하지 못 | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응’ → 약물이상반응 | 약물 이상 반응 |
KCD T88.7 약물 또는 약제의 상세불명의 유해작용 · L27.0 약물 및 약제에 의한 전신피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘중대한’ severity = serious · 속성 Severity
|
논리 구조만든 쪽 AI
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 사건
- 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못 사건
| | 중대한 약물이상반응 0.3%(1/316명, 1건) | 예상하지 못한 약물이상반응 3.2%(10/316명, 11건) |
| 때때로 (0.1 ~ 5%미만) | 전신장애 및 투여부위 | 발열 | 오한, 통증 |
| 근골격 및 결합조직 장애 | | 근골격성 흉부 통증, 턱 통증, 근육통 |
| 피부 및 피하조직 장애 | | 두드러기 |
| 각종 위장관 장애 | | 잇몸 불편감 |
| 각종 정신 장애 | | 불안 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨두드러기
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두드러기’ | 두드러기 |
KCD L50 두드러기 · L50.9 상세불명의 두드러기 · L50.8 기타 두드러기 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨불안
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘불안’ | 불안 |
KCD F41.9 상세불명의 불안장애 · F41 기타 불안장애 · R45.0 신경질 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI