1)다음의 약물 이상 반응은 다른 항에 기재되어 있다.:
•HBV와 HIV-1에 동시감염된 환자에서 B형 간염의 중증 급성 악화 (1. 경고 및 4. 일반적 주의 참고)
•신기능 장애의 발생 또는 악화(4. 일반적 주의 참고)
•골소실 및 무기질화 결함 (4. 일반적 주의 참고)
•면역 재구성 증후군(4. 일반적 주의 참고)
임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에 한 약물의 임상 시험에서 관찰된 약물이상반응 발생 확률은 다른 약물의 임상 시험에서의 약물이상반응 발생 확률과 직접 비교될 수 없으며 실제로 나타나는 발생 확률을 반영하지 못할 수도 있다.
항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 환자에서 약물이상반응
항레트로바이러스제 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 환자에서 이 약의 안전성은 제3상, 무작위배정, 다국가, 다기관, 이중 맹검, 활성약 대조 임상시험의 96주 데이터 분석을 토대로 평가되었다. 총 747명의 환자가 기저 요법으로 다른 항레트로바이러스 치료제와 병용하여 도라비린을 단일 약제로 투여(n=383)받거나, 이 약 고정용량을 투여(n=364) 받았으며 총 747명의 환자가 대조군으로 배정되었다.
임상시험 DRIVE-AHEAD(Protocol 021)에서는 성인 환자 728명이 이 약(도라비린/라미부딘/테노포비르디소프록실푸마르산염, DOR/3TC/TDF) (n=364) 또는 에파비렌즈/엠트리시타빈/테노포비르데옥시푸마레이트 (EFV/FTC/TDF) (n=364)을 1일 1회 투여 받았다. 96주까지 이 약(DOR/3TC/TDF) 투여군 시험대상자 3%와 EFV/FTC/TDF 투여군 시험대상자 7%에서 시험약 영구중단을 초래한 이상사례가 발생했다.
표 1은 DRIVE-AHEAD의 모든 치료군에서 시험대상자의 5% 이상에서 보고된 약물이상반응을 정리한 것이다.
표1. DRIVE-AHEAD의 이전 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 환자에서 모든 치료군 시험대상자의 5%† 이상에서 보고된 약물이상반응* (모든 등급)(96주)
| | 이 약 1일 1회 N=364 | EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364 |
| 어지러움 | 7% | 32% |
| 오심 | 5% | 7% |
| 이상한 꿈 | 5% | 10% |
| 두통 | 4% | 5% |
| 불면증 | 4% | 5% |
| 설사 | 4% | 6% |
| 졸림 | 3% | 7% |
| 발진 ‡ | 2% | 12% |
| * 이상반응의 빈도는 연구자가 시행한 약물에 기인한 모든 이상사례에 근거함 † 이 약 치료군의 2 % 이상에서 2 등급 이상 (중등증 또는 중증)의 이상반응이 발생하지 않음. ‡ 발진: 발진, 홍반성발진, 전신 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성발진 포함 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨어지러움
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘어지러움’ | 어지러움 |
KCD R42 어지럼증 및 어지럼 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨오심
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘오심’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 사람
- 일어남 · 보고됨불면증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘불면증’ | 불면증 |
KCD G47.0 수면 개시 및 유지 장애[불면증] · F51.0 비기질성 불면증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨졸림
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘졸림’ | 졸음 |
KCD R40.0 기면 · R40 기면, 혼미 및 혼수 · R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
이 약과 관련된 대부분(66%)의 약물이상반응은 1등급(경증)이었다.
신경정신계 이상사례
표 2는 임상시험 DRIVE-AHEAD에서 48주까지 신경정신계 이상사례가 발생한 시험대상자들을 분석한 결과이다. 1개 이상의 신경정신계 이상사례를 보고한 환자의 비율은 이 약 투여군과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 24%, 57%였다.
사전 지정된 3가지 범주인 어지러움, 수면장애 및 수면교란, 감각 신경 중추 변화에서 48 주까지 신경정신계 이상사례가 보고된 시험대상자의 비율은 EFV/FTC/TDF 투여군에 비해 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하게 낮았다.
표 2. DRIVE-AHEAD - 신경정신계 이상사례가 발생한 시험대상자 분석*(48주)
| | 이 약 1일 1회 N=364 | EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364 | 치료간 차이 이 약 - EFV/FTC/TDF 추정치 (95% CI)† |
| 수면장애 및 수면 교란‡ | 12% | 26% | -13.5 (-19.1, -7.9) |
| 어지러움 | 9% | 37% | -28.3 (-34.0, -22.5) |
| 감각 신경 중추 변화§ | 4% | 8% | -3.8 (-7.6, -0.3) |
| * 모든 인과관계와 모든 등급의 사례가 분석에 포함됨. † 95 % CI는 Miettinen과 Nurminen의 방법을 사용하여 계산됨. 어지러움 (p <0.001), 수면장애 및 수면교란 (p <0.001), 감각신경 중추변화 (p = 0.033). ‡이상한 꿈, 저수면증, 초기 불면, 불면, 악몽, 수면장애, 몽유병을 포함하여 MedDRA 선호 용어에 따라 사전 정의됨. §의식 상태 변화, 기면, 졸림, 실신을 포함하여 MedDRA 선호 용어에 따라 사전 정의됨. |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨수면장애 및 수면 교란‡ | -13.5 (-19.1, -7.9)
개념 임상 3 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘-13.5 (-19.1, -7.9)’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘수면장애’ | 수면 장애 |
KCD G47.9 상세불명의 수면장애 · G47 수면장애 · G47.8 기타 수면장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘수면교란‡’ | 수면 교란 |
KCD G47.9 상세불명의 수면장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 수면장애 사건
- 수면교란‡ 사건
- -13.5 (-19.1, -7.9) 사건
사전 정의된 범주의 우울증과 자살/자해의 신경정신계 이상사례는 이 약 및 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 4% 및 7%의 환자에서 보고되었다.
DRIVE-AHEAD에서 48주간의 치료를 통해 신경정신계 이상사례를 보고한 대다수의 환자는 경증부터 중등증이었고 (이 약과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 97% [83/86명] 및 96% [198/207명]), 대다수의 환자는 치료 첫 4주 동안 이러한 증상을 보고했다 (이 약 투여군에서 72% [62/86명], EFV/FTC/TDF 투여군에서 86% [177/207명]).
신경정신계 이상사례는 이 약과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 1% (2/364명)와 1% (5/364명)의 시험대상자 치료 중단을 초래했다. 4주째 신경정신계 이상사례를 보고한 시험대상자의 비율은 이 약 투여군에서 17% (62/364명), EFV/FTC/TDF 투여군에서 49% (177/364명)였다. 48주째 신경정신계 이상사례의 빈도는 이 약 투여군에서 12% (44/364명), EFV/FTC/TDF 투여군에서 22% (81/364명)였다. 96 주째 신경정신계 이상사례의 빈도는 델스트리고정 투여군에서 13 % (47/364), EFV/FTC/TDF 투여군에서 23 % (82/364)였다.
실험실적 이상
표 3은 임상시험 DRIVE-AHEAD에서 이 약 (DOR/3TC/TDF) 또는 EFV/FTC/TDF를 투여 받은 시험대상자 중 지정된 실험실적 이상(기저 대비 악화)이 발생한 시험대상자의 백분율을 정리한 것이다.
표 3. 이전 항레트로바이러스 치료를 받은 적 없는 성인 환자를 대상으로 한 DRIVE-AHEAD에서 보고된 실험실적 이상(96주)
| 실험실적 파라미터 선호용어 (Unit)/Limit | 이 약 1일 1회 N=364 | EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364 |
| 혈액화학 |
| 총 빌리루빈 (mg/dL) |
| 1.1 - < 1.6 x ULN | 5% | 0% |
| 1.6 - <2.6 x ULN | 2% | 0% |
| ≥2.6 x ULN | 1% | <1% |
| 크레아티닌 (mg/dL) |
| >1.3 - 1.8 x ULN or Increase of >0.3 mg/dL above baseline | 3% | 2% |
| >1.8 x ULN or Increase of ≥1.5 x above baseline | 3% | 2% |
| 아스파라긴산 아미노전이효소 (IU/L) |
| 2.5 - <5.0 x ULN | 3% | 3% |
| ≥5.0 x ULN | 1% | 4% |
| 알라닌 아미노 전이효소(IU/L) |
| 2.5 - <5.0 x ULN | 4% | 4% |
| ≥5.0 x ULN | 1% | 3% |
| 알칼리성 포스파타제(IU/L) |
| 2.5 - <5.0 x ULN | <1% | 1% |
| ≥5.0 x ULN | 0% | <1% |
| 리파제 |
| 1.5 - <3.0 x ULN | 6% | 4% |
| ≥3.0 x ULN | 2% | 3% |
| 크레아틴 키나제(IU/L) |
| 6.0 - <10.0 x ULN | 3% | 3% |
| ≥10.0 x ULN | 4% | 6% |
| 공복 콜레스테롤(mg/dL) |
| ≥300 mg/dL | 1% | <1% |
| 공복 LDL 콜레스테롤 (mg/dL) |
| ≥190 mg/dL | <1% | 2% |
| 공복 중성지방 (mg/dL) |
| >500 mg/dL | 1% | 3% |
| 환자는 가장 높은 독성 등급에서 파라미터당 한 번만 계산됨. 주어진 실험실적 파라미터에 대해 기저값과 하나 이상의 치료값을 가진 환자만 포함됨. ULN = Upper limit of normal range |
지질 수치의 기저 대비 변화
표 4는 임상시험 DRIVE-AHEAD에서 48주차에 관찰된 LDL콜레스테롤, 비HDL콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL콜레스테롤의 기저 대비 변화를 정리한 것이다. 96주차에 기저 대비 변화는 48주와 비슷했다.
LDL-콜레스테롤과 비-HDL-콜레스테롤 비교는 사전 지정된 분석이었고 표 4에 요약되어 있다. 차이가 통계적으로 유의함에 따라, 두 파라미터에서 모두 이 약의 우월성이 입증되었다. 이러한 결과들의 임상적인 유효성은 아직 밝혀지지 않았다.
표 4. 이전 항레트로바이러스 치료를 받은 적 없는 성인 환자를 대상으로 한 DRIVE-AHEAD에서 공복 지질의 기저 대비 변화 평균(48주)
| 실험실적 파라미터 선호용어 | 이 약 1일 1회 N=320 | EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=307 | 차이 추정치 (이 약 - EFV/FTC/TDF) |
| | 기저수치 | 변화 | 기저수치 | 변화 | 차이 추정치 (95% CI) |
| LDL-콜레스테롤 (mg/dL)* | 91.7 | -2.1 | 91.3 | 8.3 | -10.2 (-13.8, -6.7) |
| 비 HDL 콜레스테롤 (mg/dL)* | 114.7 | -4.1 | 115.3 | 12.7 | -16.9 (-20.8, -13.0) |
| 총 콜레스테롤(mg/dL)† | 156.8 | -2.2 | 156.8 | 21.1 | - |
| 중성지방 (mg/dL)† | 118.7 | -12.0 | 122.6 | 21.6 | - |
| HDL-콜레스테롤 (mg/dL)† | 42.1 | 1.8 | 41.6 | 8.4 | - |
| 이전부터 지질강하제를 사용 중이던 시험대상자는 이 분석에서 제외되었다(이 약 n=15 , EFV/FTC/TDF n=10). 기저 시점 이후에 지질강하제 투약을 시작한 시험대상자는 가장 마지막의 치료 중 공복 수치(지질강하제 시작 직전)를 대신 사용하였다(이 약 n=3 , EFV/FTC/TDF n=8). * 치료 차이에 대한 사전 지정된 가설 검정의 P값은 <0.0001이었다. † 가설 검정이 사전 지정되지 않음. |
바이러스 수치가 억제된 성인에서의 이상반응
바이러스 수치가 억제된 성인에서 델스트리고정의 안전성은 무작위배정, 국제, 다기관, 공개 라벨 시험인 DRIVE-SHIFT 시험 (Protocol 024)의 670 명 시험대상자의 48 주간 데이터를 기반으로 했으며, 이 임상 시험에서 바이러스 수치가 억제된 시험대상자는 기존의 치료 요법인 2 개의NRTIs와 프로테아제 억제제 (PI) + 리토나비르 또는 코비시스타트, 또는 엘비테그라비르 + 코비시스타트, 또는 비뉴클레오시드역전사 효소 억제제 (NNRTI)와의 병용 요법에서 델스트리고정으로 치료 요법을 변경(switch)하였다. 전반적으로, 바이러스 수치가 억제된 성인 환자에서의 안전성 프로파일은 이전 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자와 유사하였다.
실험실적 이상
혈청 ALT와 AST의 상승: DRIVE-SHIFT 시험에서, 즉각적 치료요법 변경군(immediate switch group)의 경우 델스트리고정 투여 48 주 동안 1.25 X ULN 이상의 ALT 및 AST 상승을 각각 22 % 및 16 %에서 경험했다. 이러한 ALT 및 AST 상승의 경우, 치료요법 변경과 관련된 개시 시간의 명백한 패턴은 관찰되지 않았다. 시험대상자의 1 %에서 델스트리고정 투여 48 주 동안 5 X ULN 보다 큰 ALT 또는 AST 상승이 있었다. ALT 및 AST 상승은 일반적으로 무증상이며 빌리루빈 상승과 관련이 없었다. 대조적으로, 지연된 치료요법 변경군(delayed switch group)의 경우 기존 요법 투여 24 주 동안 1.25 X ULN 이상의 ALT 및 AST 상승을 각각 4 % 및 4 %에서 경험하였다.
지질 수치의 기저 대비 변화
표 5에서 24주차에 관찰된 PI+리토나비르 기반의 기존 요법 투여군의 LDL콜레스테롤, 비HDL콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL콜레스테롤의 기저 대비 변화를 볼 수 있다. LDL콜레스테롤과 비HDL콜레스테롤 비교는 사전 지정된 분석이었고 차이는 통계적으로 유의하며 두 파라미터에서 모두 델스트리고정으로 즉각적 치료요법 변경의 우월성이 입증되었다. 이러한 결과들의 임상적인 유효성은 아직 밝혀지지 않았다.
표 5. DRIVE-SHIFT에서 기존요법으로 PI+리토나비르를 투여받았던 바이러스 수치가 억제된 성인 환자를 대상으로 한 기저대비 공복 지질 수치의 평균 변화 (24주)
| 실험실적 파라미터 선호용어 | 델스트리고정 (Week 0-24) 1일 1회 N=244 | PI+리토나비르 (Week 0-24) 1일 1회 N=124 | 차이 추정치 |
| | 기저수치 | 변화 | 기저수치 | 변화 | 차이(95% CI) |
| LDL콜레스테롤(mg/dL)* | 108.7 | -16.3 | 110.5 | -2.6 | -14.5 (-18.9, -10.1) |
| 비HDL콜레스테롤(mg/dL)* | 138.6 | -24.8 | 138.8 | -2.1 | -22.8 (-27.9, -17.7) |
| 총 콜레스테롤(mg/dL)† | 188.5 | -26.1 | 187.4 | -0.2 | - |
| 중성지방 (mg/dL)† | 153.1 | -44.4 | 151.4 | -0.4 | - |
| HDL콜레스테롤(mg/dL)† | 50.0 | -1.3 | 48.5 | 1.9 | - |
| 이전부터 지질강하제를 사용 중이던 시험대상자는 이 분석에서 제외되었다(델스트리고정 투여군 n=26 및 PI+리토나비르 투여군 n=13). 기저 시점 이후에 지질강하제 투약을 시작한 시험대상자는 가장 마지막의 치료 중 공복 수치 (지질강하제 시작 직전)를 대신 사용하였다(델스트리고정 투여군 n=4 및 PI+리토나비르 투여군 n=2). * 치료 차이에 대한 사전 지정된 가설 검정의 P값은 P <0. 0001이었다. † 가설 검정이 사전 지정되지 않음. |
도라비린, 라미부딘 또는 테노포비르디소프록실푸마르산염을 포함하는 처방을 투여받은 환자에서 시판 후 사용 중 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다. 시판 후 이상반응은 불명확한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 정확하게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립할 수 있는 것은 아니다.
피부 및 피하 조직 장애: 독성 표피 괴사 용해(TEN)
간담도계 장애:
일어남 · 보고됨간염개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘간염’ | 간염 |
KCD K75.9 상세불명의 염증성 간질환 · K75 기타 염증성 간질환 · K73.2 달리 분류되지 않은 만성 활동성 간염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
임상 검사: 간 효소 증가
전신: 체지방의 재분포/축적
내분비 및 대사계: 고혈당증
일반적 증상: 쇠약
혈액 및 림프계: 빈혈(순수 적혈구 무형성증 및 치료에 따른 중증의 빈혈 진행을 포함)
간 및 췌장: 젖산산증 및 간지방증, 치료 후 B형 간염 악화
과민반응: 아나필락시스, 두드러기
근골격계: 근육쇠약, CPK 증가, 횡문근 융해
피부: 탈모증, 소양증(가려움증)
면역계 장애: 알레르기 반응(혈관부종 포함)
대사 및 영양 장애: 유산산증, 저칼륨혈증, 저인산혈증
일어남 · 보고됨호흡계, 흉부 및 종격 장애: 호흡곤란개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘호흡곤란’ | 호흡 곤란 |
KCD R06.0 호흡곤란 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
위장 장애: 췌장염, 아밀라아제 증가, 복통
간담낭 장애: 간지방증, 간염, 간 효소 증가(가장 일반적으로 AST 및 ALT 감마 GT)
피부 및 피하 조직 장애:
일어남 · 보고됨발진개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발진’ | 피부 발진 |
KCD R21 발진 및 기타 비특이성 피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
근골격계 및 결합 조직 장애: 횡문근 융해, 골연화증(골 통증으로 나타나며, 골절을 유발할 수 있음), 근육쇠약, 근병증
신장 및 비뇨기 장애: 급성 신부전, 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 판코니 증후군, 근위 신세뇨관병증, 간질성 신장염(급성인 경우 포함), 신성 요붕증, 신부전, 크레아티닌 증가, 단백뇨, 다뇨
일어남 · 보고됨일반 장애 및 투약 부위 병태: 무력증개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투약 부위 병태: 무력증’ → 무력증 | 무력증 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
상기 신체기관 하에 나열된 다음의 이상반응은 근위 신세뇨관병증의 결과로 발생할 수 있다: 횡문근 융해, 골연화증, 저칼륨혈증, 근육쇠약, 근병증, 저인산혈증
재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 24명을 대상으로 피펠트로정 또는 델스트리고정의 시판 후 조사 연구를 실시하였다. 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 45.83%(11/24명, 24건)로 보고되었다.
보이지 않음이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응없음은 보고되지 않았다. 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응’ → 약물이상반응 | 약물 이상 반응 |
KCD T88.7 약물 또는 약제의 상세불명의 유해작용 · L27.0 약물 및 약제에 의한 전신피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 없음(부정) · 확실성 보고 수식어 - ‘중대한’ severity = serious · 속성 Severity
후조합 243796009 |Situation with explicit context| : { 246090004 |Associated finding| = 62014003 |약물 이상 반응|, 408729009 |Finding context| = 410516002 |Known absent| } |
논리 구조만든 쪽 AI
보이지 않음문장에서확실성 보고
무슨 일- 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 사건
| 발현빈도 | 기관계 | 예상하지 못한 약물이상반응 4.17% (1/24명, 1건) |
| 흔하게 (1~10% 미만) | 각종 위장관 장애 | 복부 불편감 |