베다퀼린과 리네졸리드와 함께 프레토마니드를 병용투여할 때 가장 흔한 약물이상반응은 오심(36%), 구토(28%)와 아미노전이효소 증가(21%)이다. 81%와 37%의 환자가 각각 말초신경병증과 빈혈을 경험하였으며, 이는 리네졸리드의 알려진 이상반응이다. 오심, 구토와 아미노전이효소 증가는 병용치료요법의 세 가지 약물 모두에서 발생 가능한 이상반응이다. 베다퀼린과 리네졸리드에 의한 이상반응에 대한 추가 정보는 해당 약물의 허가사항을 참고한다.
이상반응 목록 표
베다퀼린과 리네졸리드(1일 1200mg)와 함께 프레토마니드를 26주 동안 투여한 109명의 환자에 대한 통제되지 않은 3상 임상 시험(Nix-TB 임상시험)에서 보고된 약물이상반응을 베다퀼린과 리네졸리드(1일 1200mg)와 함께 프레토마니드를 26주 동안 투여한 45명의 환자 및 베다퀼린과 리네졸리드(1일 600mg)와 프레토마니드를 26주 동안 투여한 45명의 환자에 대한 또 다른 3상 임상 시험(ZeNix 임상시험)에서 보고된 약물이상반응과 함께 기관계 대분류(System Organ Class)와 빈도에 따라 아래 표에 요약하였다. 아래 약물 이상 반응 목록은 한 약물의 인과성을 다른 약물과 분리하기 어렵기 때문에 BPaL 연구 요법의 안전성 프로파일을 부분적으로 반영한다.
매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100이고 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1000이고 <1/100)
리네졸리드로 인한 것으로 간주되는 약물이상반응은 Δ로 표시하였다.
| 기관계 대분류 | 매우 흔하게 (≥1/10) | 흔하게 (≥1/100 이고 <1/10) | 흔하지 않게 (≥1/1,000 이고 <1/100) |
| 감염 및 기생충 감염 | | 구강 칸디다증* | |
| 혈액 및 림프계 장애 | 빈혈*Δ | 백혈구 감소증Δ, 중성구 감소증*Δ, 혈소판 감소증*Δ | 림프구 감소증Δ, 범혈구 감소증Δ |
| 대사 및 영양 장애 | 식욕 감소 | 저혈당증, 저마그네슘혈증, 젖산산증*Δ | 탈수, 저칼슘혈증, 혈량 저하 |
| 각종 정신 장애 | | 불면증 | 불안, 우울증 |
| 각종 신경계 장애 | 말초신경병증*Δ | 미각이상, 어지러움, 두통 | |
| 각종 눈 장애 | | 시각장애*, 눈 자극, 눈 통증, 눈 건조, 시신경 병증*Δ | 수정체 장애, 눈 소양증, 눈 종창, 시신경 유두부종, 노안 |
| 귀 및 미로 장애 | | | 난청 |
| 각종 심장 장애 | | | 두근거림, 동성 빈맥 |
| 각종 혈관 장애 | | | 저혈압 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | | | 기침, 비출혈 |
| 각종 위장관 장애 | 오심, 구토, 소화불량 | 위염*, 설사, 변비, 위식도역류질환, 췌장염*, 복통* | 복부팽창, 설통, 토혈 |
| 간담도 장애 | 아미노전이효소 증가* | 고빌리루빈혈증* | 간 비대증, 황달 |
| 피부 및 피하 조직 장애 | 여드름* | 건성 피부, 탈모증, 소양증*, 발진* | 알레르기성 피부염, 피부 과다색소침착 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | | 근골격 통증*, 근육 연축* | |
| 생식계 및 유방 장애 | | | 발기 기능 장애, 부정 자궁 출혈 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | | 피로* | 병감(권태) |
| 임상 검사 | | 감마-글루타밀 전이 효소 증가, 심전도 QT 연장, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가, 혈액 요소 증가, 리파아제 증가*, 아밀라아제 증가*, 혈액 크레아티닌 증가 | 소변 알부민 존재, 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 MB 증가, 혈액 요산 증가, 신장 크레아티닌 청소율 감소 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨저혈압
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘저혈압’ | 저혈압 |
KCD I95.9 상세불명의 저혈압 · I95 저혈압 · I95.8 기타 저혈압 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 기침, 비출혈
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘비출혈’ | 코피 |
KCD R04.0 코피 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨전신 장애 및 투여 부위 병태 | 피로* | 병감(권태)
개념 임상 4 · 연결 4
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘전신장애’ | 전신질환 | | 자세히환자군 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘투여부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘병감(권태)’ → 병감 | 권태감 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 전신장애 사건
- 투여부위 병태 사건
- 피로 사건
- 병감(권태) 사건
*표시된 이상반응 용어는 다음을 포함한다: 말초신경병증(작열감, 감각저하, 반사저하, 말초신경병증, 지각이상, 운동말초신경병증, 감각운동말초신경병증, 말초감각신경병증, 다발 신경증); 위염(위염, 만성위염); 여드름(여드름, 여드름양 피부염); 근골격통증(관절통, 등허리 통증, 늑연골염, 근육통, 사지 통증, 근골격 통증); 아미노전이효소 증가(ALT 증가, AST 증가, 약물-유발 간 손상, 간효소 증가, 간기능 이상, 간기능 시험 증가, 아미노전이효소 증가); 발진(발진, 홍반성 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소수포성 발진, 결절성 발진); 소양증(소양증, 전신 소양증, 소양성 발진); 복통(복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통); 시각장애(시야 흐림, 시력저하, 시각장애); 아밀라아제 증가(아밀라아제 증가, 고아밀리아제 혈증); 리파아제 증가(고리피아제 혈증, 리파아제 증가); 시신경병증(시신경병증, 시신경염); 췌장염(췌장염, 출혈성 췌장염); 빈혈(빈혈, 헤모글로빈 감소); 혈소판 감소증(혈소판 감소증, 혈소판 수 감소); 중성구 감소증(중성구 감소증, 중성구 수 감소); 고빌리루빈혈증(고빌리루빈혈증, 혈액 빌리루빈 증가); 젖산 산증(젖산 산증, 산증); 근육 연축(근육 연축, 근골격 경직); 피로(피로, 무력증); 구강 칸디다증(구강 칸디다증, 진균성 구강 감염, 구각 입술염).
이상반응에 대한 설명
아미노전이효소 증가
Nix-TB 임상시험에서 이 약과 베다퀼린, 리네졸리드를 병용 투여한 109명의 환자들과 ZeNix 임상시험에서 리네졸리드를 26주 동안 투여한 환자들을 통합하여, 19%(매우 흔하게)의 환자가 아미노전이효소 증가에 대한 약물이상반응을 경험하였다. 폐렴과 패혈증으로 인해 사망한 1명의 환자를 제외하고, 아미노전이효소 증가를 경험한 모든 환자는 치료를 계속하거나 중단 후 재개할 수 있었고, 전체 치료 과정을 완료할 수 있었다.
심전도 QT 간격 연장
QT 연장은 베다퀼린의 알려진 이상반응이다. 프레토마니드와 베다퀼린을 함께 투여하였을 때 베다퀼린을 단독 투여했을 때보다 더 높은 QT 연장을 초래하였다. 하지만, 프레토마니드의 영향은 완전히 밝혀지지 않았다. Nix-TB 임상시험에서 6명(5.5%, 흔하게)의 환자가 QT 연장을 경험하였다. 전체 Nix-TB 임상시험에서 치료로 인해 480ms를 초과하는 QTcF가 보고된 대상자는 없었다. 한 명의 대상자에서 베이스라인으로부터 60ms를 초과하는 QTcF의 변화가 보고되었다.
ZeNix 임상시험의 26주 치료군 환자에게서 심전도 QT 연장은 관찰되지 않았다.
골수억제
골수억제는 리네졸리드의 알려진 이상반응이다. Nix-TB 임상시험에서 37%(매우 흔하게)의 환자가 리네졸리드로 인한 혈액학적 혈구 감소의 가장 흔한 약물이상반응인 빈혈을 경험하였다. 혈구 감소는 대부분 치료 시작 2주 후에 시작되었다. 중대한 것으로 간주된 혈구감소증을 경험한 환자는 3명이었다: 호중구 감소증 1명, 빈혈 2명. 모든 3건의 중대한 이상반응은 리네졸리드 투여 일시중지 또는 전체 병용요법의 투여 일시중지를 초래하였고, 모두 회복되었다.
ZeNix 임상시험에서는 리네졸리드 26주 1,200mg 투여군에서 600mg 투여군에 비해 골수억제 발생률이 28.9%(매우 흔하게) 대 13.3%(매우 흔하게)로 더 높았다. 대부분의 골수억제 TEAE(Treatment-Emergent Adverse Events, 치료 후 발생 이상반응)는 중증도가 1등급 또는 2등급이었다. 전반적으로, 첫 번째 골수억제 TEAE의 대부분은 치료 첫 9주 이내에 발생했다. 단, 1,200mg 26주 투여군에서는 9주차 이후에 약 절반이 나타났다.
통합 연구 데이터에서 리네졸리드 1,200mg 투여군 중 2명의 환자에서 심각한 빈혈 사례가 보고되었고, 600mg 투여군에서는 한 건도 보고되지 않았다.
말초신경병증
말초신경병증은 리네졸리드의 알려진 약물이상반응이다. Nix-TB 임상시험에서 81%(매우 흔하게)의 환자가 말초신경병증을 경험하였고 리네졸리드의 투여 일시중지, 용량 감량, 중단을 초래하였다. 말초신경병증과 관련된 이상반응으로 인해 전체 병용요법을 중단한 경우는 없었다. ZeNix 임상 시험에서 리네졸리드 1,200mg 26주 투여군 중 17명(37.8%, 매우 흔하게)의 환자가 치료 후 발생 이상반응으로 말초신경병증을 보고했다. 이 중 1 명은 치료 중단으로 이어졌다. 리네졸리드 600mg 26주 투여군에서는 말초신경병증을 보고한 환자 수가 11명(24.4%, 매우 흔하게)으로 더 적었고, 리네졸리드 치료 중지나 치료 중단이 필요한 환자는 없었다.
이 이상반응의 대부분은 중증도 1등급이었고, 치료 8주 후에 발생하였다.
시신경병증
시신경병증은 리네졸리드의 알려진 이상반응이다. Nix-TB 임상시험에서 2명(2%, 흔하게)의 환자가 치료 16주 후 시신경병증을 보였다. 모두 중대한 이상사례였으며, 망막 검사에서 시신경병증/시신경염으로 확인되었다. 이로 인해 리네졸리드를 중단하였으며 두 명 모두 회복되었다.
ZeNix 임상 시험에서 전체적으로 4명(2.2%, 흔하게)의 환자가 치료 후 발생 이상반응으로 시신경병증을 보고했다. 환자 4명 모두 리네졸리드 1,200mg 26주 치료군에 속했다(8.9%, 흔하게). 최대 중증도는 1등급(경증) 1명, 2등급(중등도) 2명, 3등급(중증) 1명이었다. 사건 발생 당시 이미 치료를 완료한 1명을 제외하고 모든 환자는 리네졸리드를 영구적으로 중단했다. 이상반응은 치료 3개월 후에 발생했고, 모두 해결되었다. ZeNix 임상시험에서 리네졸리드를 600mg 투여했을 때 시신경병증의 사례는 보고되지 않았다.
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 5명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 100.00%(5/5명, 총 17건)으로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.