1)제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 환자에서 이 약의 안전성은 2개의 제3상 핵심(pivotal) 임상시험(FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD)에서 평가되었다. FIDELIO-DKD 연구에서 환자 2,818명이 이 약(1일 1회 10mg 또는 20mg)을 투여 받았으며 평균 투여 기간은 2.2년이었다. FIGARO-DKD 연구에서, 환자 3,671명이 이 약(1일 1회 10mg 또는 20mg)을 투여 받았으며, 평균 투여기간은 2.9년이었다.
만성 심부전(LVEF≥40%) 환자에서의 이 약의 안전성은 제 3상 임상시험 (FINEARTS-HF)에서 평가되었다. 이 연구에서 환자 2,993명이 이 약 (1일 1회 10mg, 20mg, 또는 40mg)를 투여 받았으며, 평균 투여 기간은 2.1년이었다.
매우 흔하게 보고된 이상반응은 고칼륨혈증이었다(12.6%). 아래 ‘3) 고칼륨혈증’을 참조한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조).
2)이 약에 대해 보고된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류(SOC) 및 빈도별로 아래 표 2에 요약되어 있다.
이상반응은 기관계 분류 이후 다음 원칙에 따라 빈도가 가장 높은 이상반응이 먼저 오도록 순서를 정했다.
매우 흔하게 (≥1/10)
흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)
흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100)
드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000)
매우 드물게 (<1/10,000)
표 3: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD, FINEARTS-HF)에서 이 약에 대해 보고된 이상반응
| MedDRA 기관계 분류(SOC) | 매우 흔하게 | 흔하게 | 흔하지 않게 |
| 대사 및 영양계 | 고칼륨혈증1 | 저나트륨혈증2 고요산혈증3 | |
| 혈관계 | | 저혈압4 | |
| 피부 및 피하조직계 | | 소양증 | |
| 진단검사 | | 혈중 크레아티닌 증가 사구체 여과율 감소 | 헤모글로빈 감소 |
| 1 혈중 칼륨 증가 및 고칼륨혈증 포함 2 혈중 나트륨 감소 및 저나트륨혈증 포함 3 혈중 요산 증가 및 고요산혈증 포함 4 혈압 감소, 확장기 혈압 감소, 확장기 저혈압 및 저혈압 포함 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨¹ 혈중 칼륨 증가 및 고칼륨혈증 포함
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘¹ 혈중 칼륨 증가’ → 칼륨 증가 | 혈청 칼륨 증가 |
KCD E87.5 고칼륨혈증 · R79.0 혈액광물질의 이상수치 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘고칼륨혈증’ | 고칼륨 혈증 |
KCD E87.5 고칼륨혈증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨² 혈중 나트륨 감소 및 저나트륨혈증 포함
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘² 혈중 나트륨 감소’ → 나트륨 감소 | 나트륨 결핍 |
KCD E87.1 저오스몰랄농도 및 저나트륨혈증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘저나트륨혈증’ | 저나트륨 혈증 |
KCD E87.1 저오스몰랄농도 및 저나트륨혈증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨³ 혈중 요산 증가 및 고요산혈증 포함
개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘³ 혈중 요산 증가’ → 요산 증가 | 요산 상승 |
KCD E79.0 염증성 관절염 및 통풍성 질환의 징후가 없는 고뇨산혈증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘고요산혈증’ | 고요산 혈증 |
KCD E79.0 염증성 관절염 및 통풍성 질환의 징후가 없는 고뇨산혈증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
위약에 비해 이 약 투여군에서 치료 첫 달에 평균 혈청 칼륨이 베이스라인보다 0.2 mmol/L 증가한 것이 관찰되었으며, 그 후에는 안정적으로 유지되었다.
①제3상 임상시험(FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD) 통합 분석 결과에서 고칼륨혈증 사건은 이 약 투여군 14.0%, 위약군에서 6.9%로 보고되었다.
중대한 이상반응으로 고칼륨혈증은 이 약 투여군 1.1%, 위약군 0.2%에서 보고되었다. 혈청 칼륨 농도가 >5.5 mmol/L, >6.0 mmol/L로 보고된 환자의 비율은 이 약 투여군에서 각각 16.8%, 3.3%, 위약 투여군에서 각각 7.4%, 1.3%였다.
영구적인 약물 중단으로 이어진 고칼륨혈증은 이 약 투여군 1.7%, 위약군 0.6%였다.
고칼륨혈증으로 인한 입원은 이 약 투여군 0.9%, 위약군 0.2%였다.
②FINEARTS-HF 연구에서 고칼륨혈증은 이 약 투여군 9.7%, 위약군 4.2%에서 보고되었다. 영구적인 약물 중단으로 이어진 고칼륨혈증은 이 약 투여군 0.4%, 위약군 0.2% 였다. 고칼륨혈증으로 인한 입원은 이 약 투여군 0.5%, 위약군 0.2%였다.
모든 연구에서, 고칼륨혈증 사건의 대다수는 경증에서 중등도였고, 이 약을 투여 받은 환자에서 회복되었다.
더 자세한 권장 사항은 ‘용법용량’ 및 ‘사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항을 참조한다.
이 약을 투여받은 환자에서 1개월차에 평균 수축기 혈압(SBP)이 2-4 mmHg 감소했고, 평균 확장기 혈압(DBP)이 1~2mmHg 감소하였으며 이후 안정적으로 유지되었다.
①제3상 임상시험(FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD) 통합 분석 결과에서 저혈압은 이 약 투여군 4.7%, 위약군 3.0%로 보고되었다.
이 약을 투여 받은 3명의 환자(<0.1%)에서 저혈압으로 인해 약물 투여를 영구중단하였다. 저혈압으로 인한 입원은 이 약 투여군과 위약군에서 동일(0.1%)하였다.
②FINEARTS-HF 연구에서 저혈압은 이 약 투여군 7.6%, 위약군 4.7%에서 보고되었다. 3명(0.1%)의 환자에서 저혈압으로 인해 약물 투여를 영구중단 하였다. 저혈압으로 인한 입원은 이 약 투여군에서 0.4%, 위약군에서 0.3%였다. 저혈압 관련 사건은 이 약 투여군과 위약군에서 각각 다음과 같이 보고되었다: 실신(2.6% vs 1.8%), 어지러움(6.1% vs 5.0%), 낙상(3.0% vs 2.5%).
모든 연구에서, 저혈압 사건의 대다수는 경증 또는 중등도였으며, 이 약을 투여 받은 환자에서 회복되었다.
①제3상 임상시험(FIDELIO-DKD 및 FIGARO DKD) 통합 분석 결과에서 고요산혈증은 이 약 투여군의 5.1%, 위약군 3.9%에서 보고되었다. 모든 사건은 중대하지 않았고 이 약 투여군에서 영구적인 복용중단으로 이어지지 않았다. 위약군에 비해 이 약 투여군에서 베이스라인 대비 16개월까지 0.3 mg/dL의 평균 혈청 요산 증가가 나타났으며, 이는 시간이 지남에 따라 완화되었다. 통풍 사건은 이 약 투여군 3.1%, 위약군 3.0%에서 보고되었다.
②FINEARTS-HF 연구에서, 고요산혈증은 이 약 투여군에서 2.7%로 보고되었고, 위약군에서 2.4%로 유사하였다. 통풍은 이 약 투여군에서 2.4%로 보고되었고, 위약군에서 2.8%로 유사하였다.
모든 연구에서, 고요산혈증 사건은 중대하지 않았고 이 약 투여군에서 영구적인 복용중단으로 이어지지 않았다.
6)혈중 크레아티닌 증가/사구체 여과율(GFR; Glomerular filtration rate) 감소를 포함한 신장 기능 악화
이 약을 투여받은 환자는 치료 시작 후 첫 4주 이내에 혈중 크레아티닌(평균 <0.1mg/dL)의 초기 증가와 eGFR(평균 2~3 mL/min/1.73 m²)의 초기 감소를 경험했으며, 이후 변화 정도가 완화되었다. 이러한 변화는 치료 중단 후 가역적이었다.
①제3상 임상시험(FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD) 통합 분석 결과에서 혈중 크레아티닌 증가는 이 약 투여군에서 2.6%, 위약군에서 2.3%에서 보고되었다. 사구체 여과율 감소는 이 약 투여군의 5.4%, 위약군 4.2%에서 보고되었다. 혈중 크레아티닌 증가 사건과 사구체 여과율 감소 사건의 대부분은 경증 또는 중등도로 보고되었으며, 이 약 투여군에서 치료받은 환자에서 해결되었다. 영구적인 복용중단으로 이어진 사건은 이 약 투여군과 위약군에서 동일(0.2%)하였다. 사구체 여과율 감소로 인한 입원은 이 약 투여군과 위약군에서 동일(<0.1%)하였다.
②FINEARTS-HF 연구에서, 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 환자에서 보고된 이상사례와 대체로 일관되었으나, 신기능 악화 관련 사건은 이 약 투여군(17.7%)에서 위약군(10.9%)보다 더 빈번하게 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 신기능 장애(6.6% vs. 3.9%), 사구체 여과율 감소(5.2% vs. 3.6%), 급성 신 손상(3.7% vs. 2.1%), 신부전(2.6% vs. 1.6%) 및 혈중 크레아티닌 증가(1.2% vs. 0.8%)였다. 이러한 사건의 대부분은 경증에서 중등도로 보고되었다. 영구적인 투여 중단으로 이어진 사건은 이 약 투여군과 위약군에서 동일(0.3%)하였다. 신기능 악화 관련 사건으로 인한 입원은 이 약 투여군에서 2.0%, 위약군에서 1.3%였다.
①제3상 임상시험(FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD) 통합 분석 결과에서 이 약 투여군에서 투여 4개월 후에 위약으로 보정한 평균 헤모글로빈 0.15 g/dL, 평균 헤마토크리트 0.5% 감소를 보였다.
헤모글로빈 및 헤마토크리트 변화는 일시적이며, 투여 24개월 후 위약 투여군과 유사한 수치를 보였다. 빈혈은 이 약 투여군(6.5%)에서 위약 투여군(6.1%) 보다 약간 증가되었다. 중대한 이상반응으로 빈혈의 발현율은 낮은 편(두 군 모두 0.5%)이었다. 헤모글로빈 및 헤마토크리트의 변화는 일시적이었으며, 약 24-32개월 후에 위약군에서 관찰된 것과 유사한 수준에 도달했다.
②FINEARTS-HF 연구에서, 빈혈은 이 약 투여군에서 6.4%, 위약군에서 6.2%로 유사한 비율로 보고되었다. 중대한 이상반응으로 빈혈의 발생 빈도 역시 이 약 투여군에서 1.1%, 위약군에서 1.0%로 유사했다.