1)이 약의 임상적 사용시 전반적인 안전성 양상은 12년 이상의 경험을 통하여 잘 특성화되었다. 개발하는 동안, 대다수의 환자들은 어느 시점에 이상반응을 경험하였다. 가장 빈번히 보고되는 이상약물반응(>10%)은 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 두통, 소화불량, 부종, 체중증가, 구역, 구토, 근육경련, 근골격계 통증, 설사, 발진, 피로 및 복통이다. 사례들은 경증에서 중등도였고, 2~5%의 환자만이 약물 관련 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다.
2)Ph+ 백혈병과 고형암간의 안전성 양상의 차이는 Ph+ 백혈병에서는 골수 억제, GIST 환자에서는 위장관 및 종양내 출혈의 발생률과 중증도가 더 높았던 것이며, 이는 질병과 관련된 요인에 의한 것으로 추측된다. 골수억제, 위장관 이상반응, 부종 및 발진은 이 두 환자군에서 흔하게 나타난다. 위장관 폐쇄, 천공 및 궤양과 같은 다른 위장관 증상은 더욱 적응증-특이적으로 나타난다. 이 약에 노출 후 관찰되었고, 약물과 관련성이 있을 수 있는 다른 주요 이상반응으로는 간독성, 급성 신부전, 저인산혈증, 중증 호흡기 이상반응, 종양용해증후군, 소아의 성장지연이 있다.
3)이상반응의 중증도에 따라 용량 조정이 필요할 수 있다. 매우 드문 경우에서 약물유해반응으로 투여를 중단해야할 수도 있다.
4)자주 발생한 이상반응을 아래 표에 기술하였으며 장기분류별, 빈도별로 구분하였다. 빈도는 다음과 같이 정의되었다.:매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게 (<1/10000)
표 1. CML과 GIST 임상시험에서 나타난 이상반응
| | 매우 흔하게 | 흔하게 | 흔하지 않게 | 드물게 |
| 감염 및 침습 | | | 대상포진, 단순포진, 비인두염, 폐렴1, 부비동염, 봉소염, 상기도감염, 인플루엔자, 요도감염, 위장관염, 패혈증 | 진균감염 |
| 양성, 악성, 불특정 종양 (낭성, 용종 포함) | | | | 종양출혈, 종양괴사 |
| 혈액과 림프계 이상 | 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 | 온혈구감소증, 열성 호중구감소증 | 고혈소판증, 림프구감소증, 골수억제, 호산구증가증, 림프절병증 | 용혈빈혈 |
| 대사, 영양 이상 | | 식욕부진 | 저칼륨혈증, 식욕증가, 저인산혈증, 식욕감소, 탈수, 통풍, 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증, 과혈당, 저나트륨혈증 | 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증 |
| 정신계 이상 | | 불면 | 우울, 성욕감퇴, 불안 | 혼동 |
| 신경계 이상 | 두통2 | 현기증, 마비, 미각이상, 지각감퇴 | 편두통, 졸음, 실신, 말초신경증, 기억력 이상, 좌골신경통, 하지불편증후군, 진전, 뇌출혈, 기면 | 두개내압 상승, 경련, 시각신경염, |
| 눈 이상 | | 눈꺼풀부종, 유루증가, 결막내 출혈, 결막염, 눈건조, 시야흐림 | 눈자극, 안통, 안와부종, 공막출혈, 망막출혈, 눈꺼풀염, 황반부종 | 백내장, 녹내장, 유두부종, 유리체 출혈 |
| 귀, 미로 이상 | | | 현기, 이명, 청각소실 | |
| 심장 이상 | | | 심계항진, 빈맥, 울혈성심부전3, 폐부종, 심부전, | 부정맥, 심방세동, 심장정지, 심근경색증, 협심증, 심장막삼출 |
| 혈관 이상4 | | 홍조, 출혈 | 고혈압, 혈종, 경막밑혈종, 말초냉감, 저혈압, 레이노현상 | |
| 호흡기, 흉부, 종격이상 | | 호흡곤란, 비출혈, 기침 | 흉막삼출5, 인후두통, 인두염 | 흉막통증, 폐섬유증, 폐고혈압, 폐출혈 |
| 위장관계 이상 | 구역, 설사, 구토, 소화불량, 복통6 | 고창, 복부팽창, 위식도역류, 변비, 구갈, 위염 | 구내염, 구강궤양, 위장관 출혈7, 트림, 혈변, 식도염, 복수, 위궤양, 토혈, 구순염, 연하곤란, 췌장염 | 대장염, 게실염, 장폐색증, 염증성 장질환 |
| 간담도계 이상 | | 간효소 증가 | 고빌리루빈혈증, 간염, 황달 | 간부전9, 간괴사9 |
| 피부, 피하조직 이상 | 눈주위부종, 피부염, 습진, 발진 | 가려움증, 얼굴부종, 피부건조, 홍반, 탈모, 야간발한, 광과민반응 | 농포성발진, 타박상, 발한증가, 두드러기, 반상출혈, 타박상 발생증가, 빈모증, 피부 색소침착저하증, 박탈피부염, 손톱부러짐, 모낭염, 점상출혈, 건선, 광자색반증, 피부 과다색소침착, 대수포진 | 급성 열성호중구성피부병(Sweet's syndrome), 손톱탈색, 혈관신경성부종, 소포발진, 다형홍반, 백혈구파쇄성혈관염, 스티븐스-존스 신드롬, 급성 전신성 발진성 농포증 (AGEP) |
| 근골격계 및 결합조직 이상 | 근육 연축 및 경련, 근육통을 포함한 근골격계 통증, 관절통(arthralgia), 골통8 | 관절종창 | 관절 및 근육 강직, 좌골신경통 | 근무력, 관절염, 주로 대퇴부 뼈의 무균괴사 |
| 신장 및 비뇨기 이상 | | 만성 신부전 | 신장통, 혈뇨, 급성신부전, 빈뇨증가 | |
| 생식기계 및 유방 이상 | | | 여성유방증, 발기이상, 월경과다, 월경불규칙, 성기능이상, 유두통, 유방확대, 음낭부종 | |
| 일반적 이상 및 투여부위 | 체액저류, 부종, 피로 | 허약, 발열, 전신부종, 오한, 경직, 출혈 | 흉통, 권태 | |
| 조사 | 체중 증가 | 체중 감소 | 혈액크레아티닌 증가, 혈액크레아티닌인산화효소 증가, 혈액젖산탈수소효소 증가, 혈액알카라인인산분해효소 증가, | 혈액아밀라제 증가 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨홍조, 출혈 | 고혈압, 혈종, 경막밑혈종, 말초냉감, 저혈압, 레이노현상
개념 임상 7 · 연결 7
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘홍조’ | 홍조 |
KCD R23.2 홍조 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘출혈’ | 출혈 |
KCD R58 달리 분류되지 않은 출혈 · N93.8 기타 명시된 이상 자궁 및 질 출혈 · I62.9 상세불명의 두개내출혈(비외상성) | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘고혈압’ | 고혈압 |
KCD I10 본태성(원발성) 고혈압 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘혈종’ | 혈종 |
KCD T14.0 상세불명의 신체부위의 표재성 손상 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘경막밑혈종’ | 경막하혈종 |
KCD I62.0 비외상성 경막하출혈 · S06.5 외상성 경막하출혈 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘저혈압’ | 저혈압 |
KCD I95.9 상세불명의 저혈압 · I95 저혈압 · I95.8 기타 저혈압 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘레이노현상’ | 레이노 현상 |
KCD I73.0 레이노증후군 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두
- 홍조 사건
- 출혈 사건
- 고혈압 사건
- 혈종 사건
- 경막밑혈종 사건
- 말초냉감 사건
- 저혈압 사건
- 레이노현상 사건
- 일어남 · 보고됨일반적 이상 및 투여부위 | 체액저류, 부종, 피로 | 허약, 발열, 전신부종, 오한, 경직, 출혈 | 흉통, 권태
개념 임상 12 · 연결 11
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘일반적 이상’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘체액저류’ | 체액 저류 |
KCD R60.9 상세불명의 부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘부종’ | 부종 |
KCD R60.9 상세불명의 부종 · R60 달리 분류되지 않은 부종 · R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘허약’ | 무력증 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘전신부종’ | 전신부종 |
KCD R60.1 전신부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘오한’ | 오한 |
KCD R68.8 기타 명시된 전신 증상 및 징후 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘경직’ | 경직 |
KCD R25.2 경련 및 연축 · R29.8 신경계통 및 근골격계통의 기타 및 상세불명의 증상 및 징후 · G80.8 기타 뇌성마비 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘출혈’ | 출혈 |
KCD R58 달리 분류되지 않은 출혈 · N93.8 기타 명시된 이상 자궁 및 질 출혈 · I62.9 상세불명의 두개내출혈(비외상성) | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘흉통’ | 가슴 통증 |
KCD R07.4 상세불명의 흉통 · R07 목구멍 및 가슴의 통증 · R07.3 기타 흉통 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘권태’ | 권태감 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 일반적 이상 사건
- 투여부위 사건
- 체액저류 사건
- 부종 사건
- 피로 사건
- 허약 사건
- 발열 사건
- 전신부종 사건
- 오한 사건
- 경직 사건
- 출혈 사건
- 흉통 사건
- 권태 사건
1 폐렴은 변형된 CML과 GIST 환자에서 가장 흔하게 보고되었다.
2 두통은 GIST 환자에서 가장 흔하게 나타났다.
3 환자-년도에 기초하여, 울혈성심부전을 포함한 심장 반응은 만성기 CML 환자에서보다 변형된 CML 환자에서 더 흔하게 관찰되었다.
4 홍조는 GIST 환자에서 가장 흔하게 보고되었으며 혈종(haematoma), 출혈(haemorrhage)은 GIST와 변형된 CML(가속기 CML, 급성기 CML) 환자에서 가장 흔하게 나타났다.
5 흉막삼출은 만성기 CML 환자에서 보다 GIST 환자와 변형된 CML(가속기 CML, 급성기 CML) 환자에서 더 흔하게 보고되었다.
6/7 복통과 위장관계 출혈은 GIST 환자에서 가장 흔하게 보고되었다.
8 근골격계 통증 및 이와 관련된 반응은 GIST 환자에서 보다 CML 환자에서 더 흔하게 관찰되었다.
9 간부전과 간괴사로 인한 몇몇의 치명적인 사례가 보고되었다.
이 약에 대한 시판 후 조사 및 추가적인 임상시험에서로 아래 표와 같은 이상반응이 보고되었다. 이 결과에는 소규모 또는 현재 진행 중인 임상시험 및 확대접근 프로그램에서 나타난 중대한 이상반응 뿐만 아니라 자발적인 사례 보고 역시 포함되었다. 이들 이상반응은 불확실한 크기의 모집단에서 보고되었기 때문에, 빈도나 이 약 노출과의 인과관계을 정립하기가 항상 가능하지는 않다.
표 2. 시판 후 조사에서의 이상반응
| 감염 |
| 빈도 알려지지 않음 | B형 간염 재활성화 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 드물게 | 혈전성 미세혈관병증 |
| 신경계 이상 |
| 흔하지 않게 | 뇌부종 |
| 눈 이상 |
| 드물게 | 유리체 출혈 |
| 심장 이상 |
| 드물게 | 심장막염, 심장눌림증 |
| 혈관 이상 |
| 흔하지 않게 | 혈전증/색전증 |
| 매우 드물게 | 아나필락시스 쇼크 |
| 호흡기, 흉부, 종격 이상 |
| 흔하지 않게 | 급성 호흡기부전1, 간질성 폐질환 |
| 위장관계 이상 |
| 흔하지 않게 | 대장/소장 폐쇄, 종양 출혈/종양 괴사, 위장관 천공2 |
| 드물게 | 게실염 |
| 빈도 알려지지 않음 | 위전정부 혈관확장증(GAVE) |
| 피부와 피하조직 이상 |
| 흔하지 않게 | 손-발바닥 홍반성감각이상증후군(Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), 지방층염(결절 홍반을 포함한다) |
| 드물게 | 태선양 각화증, 편평태선, 천포창3 |
| 매우 드물게 | 독성표피괴사 |
| 빈도 알려지지 않음 | DRESS 증후군 (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), 가성포르피린증 |
| 근골격계와 결합조직 이상 |
| 매우 흔하게 | 투약 중단에 따른 관절통, 근육골격통증, 팔다리통증, 근육통, 뼈통증, 척추통 |
| 흔하지 않게 | 뼈괴사3 |
| 드물게 | 횡문근융해증/근육병증 |
| 알려지지 않음 | 소아의 성장 지연 |
| 생식기계 이상 |
| 매우 드물게 | 출혈 황체/출혈 난소낭 |
| 양성, 악성 및 미확인 신생물 (낭 및 폴립 포함) |
| 드물게 | 종양용해증후군(TLS) |
| 신장 및 비뇨기 이상 |
| 빈도 알려지지 않음 | 만성 신부전 |
1 진행성 질환, 중증 감염, 중증 호중구 감소증 및 다른 중대한 수반 증세를 가진 환자들에서 치명적 인 사례가 보고되었다.
2 위장관 천공에서 몇몇의 치명적인 사례가 보고되었다.
3 임상시험 안전성 풀에 보고된 사례를 기반으로 빈도가 결정되었다.
골수억제는 이 약을 투여받는 암환자에서 매우 흔한 반응이다. 골수억제, 혈소판감소증, 호중구감소증, 빈혈은 가장 빈번히 보고된 3, 4 등급의 실험실적 검사이상이었다. 만성골수성백혈병 환자에서의 골수억제는 일반적으로 가역적이었고, 대부분의 경우 투여 중단이나 용량 감소를 일으키지 않았지만 몇몇 환자들은 투약을 중단해야했다. 또한 범혈구감소증, 림프구감소증, 골수기능억제도 보고되었다.
새로 진단된 만성골수성백혈병의 만성기 환자에 비해 급성기 및 가속기 환자에서 3 또는 4 등급의 호중구감소증과 혈소판감소증이 4~6배 더 높은 것을 보았을 때 혈액기능 억제는 만성골수성백혈병의 병기에 의존적이며, 최고 용량에서 최대인 것으로 나타났다. 이러한 반응들은 보통 용량 감소 또는 투여를 일시 중단함으로써 조절되며, 치료 중단이 필요한 경우는 드물다. 혈액학적 독성의 발생률은 Ph+ 백혈병보다 고형암 (예, GIST) 환자에서 더 낮다. 3/4 등급 호중구감소증 및 혈소판 감소증은 각각 10% 및 1% 였다.
(2)일어남 · 보고됨출혈개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘출혈’ | 출혈 |
KCD R58 달리 분류되지 않은 출혈 · N93.8 기타 명시된 이상 자궁 및 질 출혈 · I62.9 상세불명의 두개내출혈(비외상성) | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
베이스라인의 골수 기능이 발휘되지 않는 만성골수성백혈병 환자에서 중추신경계 및 위장관 출혈이 종종 나타난다. 출혈은 백혈병 환자의 급성 환자군에서 잘 알려진 질병 합병증의 일종이다. 이는 혈소판감소증 또는 덜 흔하게 혈소판 기능이상으로 인한 것일 수 있다. 그러나 이 약 투여 중 중추신경계 및 위장관 출혈을 경험하는 모든 환자들이 혈소판감소증은 아니다.
임상적으로 유의한 출혈의 가장 흔한 징후는 위장관 출혈이다. 이는 종양 출혈/종양 세포괴사에서의 출혈로 인한 기저 질환의 일부로서 출혈이 발생할 수 있는 진행성 만성골수성백혈병과 전이성 GIST 환자에서 가장 흔하게 발생하였다. 만성골수성백혈병의 1차 요법과 GIST 수술 후 보조요법에서 관찰된 위장관 출혈의 빈도는 일반적으로 가장 낮았다. 이 약의 사용으로 위전정부 혈관확장증(GAVE)이 시판 후 조사에서 보고되었다.
(3)일어남 · 보고됨부종 및 체액저류개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘부종’ | 부종 |
KCD R60.9 상세불명의 부종 · R60 달리 분류되지 않은 부종 · R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘체액저류’ | 체액 저류 |
KCD R60.9 상세불명의 부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
부종은 흔한 독성이며 모든 적응증에 걸쳐 50% 이상 발생한다. 용량과 관련되어있고, 혈장 농도와 발생율과 관련성이 있는 것으로 나타난다. 가장 흔한 징후는 눈 주위 부종이며, 다소 덜 흔하게 하지 부종이 있다. 보통 특정 치료가 필요하지는 않다. 다른 체액 저류는 훨씬 덜 흔하게 나타나지만 해부학적 위치로 인해 잠재적으로 중증일 수 있다. 가장 빈번한 체액 저류는 흉막 삼출이며, 진행성 만성골수성백혈병 및 전이성 GIST 환자에서 가장 흔하게 관찰된다. 심부전의 빈도는 부종과 체액 저류가 있는 환자에서 일반적으로 낮았다. 심부전은 다른 환자군보다 진행성 만성골수성백혈병 환자에서 더 높았는데, 진행성 만성골수성백혈병 환자의 더 좋지 않은 의학적 상태로 설명될 수 있다. 동일한 경향이 부종과 체액 저류가 있는 신부전 환자에서도 관찰되었다.
한 임상 시험에서, 새로 진단된 만성골수성백혈병 환자의 울혈성 심부전을 시사하는 사례의 빈도는 이매티닙 투여군은 1.5%이고, 인터페론-알파 투여군은 1.1% 이었다. 빈도는 변형된 만성골수성백혈병 (급성기 또는 가속기) 환자, 고령의 환자 및 베이스라인 헤모글로빈이 8 g/dL 인 환자에서 뚜렷하게 더 높았다. 모든 적응증에 걸쳐, GIST보다 만성골수성백혈병 환자에서 관찰된 울혈성 심부전의 빈도가 더 높은 것은 질병-관련 위험 인자들의 차이를 나타내는 것일 수 있다. 또한, 최근에 발표된 절제불가능 또는 전이성 GIST 환자 942명을 대상으로 한 임상시험(EORTC)의 심장 반응 특별 안전성 분석 결과, 심장 질환을 이미 가지고 있는 환자군에서 좌심실부전이 최대 2% 까지 상승할 수 있는 반면, GIST 환자에서 관찰된 비율이 약 0.2% 인 것으로 보아 이 약은 좌심실부전을 유도하지 않는 것으로 결론을 내렸다.
(4)일어남 · 보고됨피부발진 및 중증의 피하 이상반응개념 임상 2 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘피부발진’ | 피부 발진 |
KCD R21 발진 및 기타 비특이성 피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘중증의 피하 이상반응’ → 피하 이상반응 | 피하 이상반응 자체 표준 | 자체 사전 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘중증의’ severity = severe · 속성 Severity = Severe
24484000
|
논리 구조만든 쪽 코드
투여를 지속함에도 사라질 수 있는 전신 홍반성, 반구진성, 소양성 피부 발진이 보고되었다. 어떤 환자들은 발진을 동반하지 않는 소양이 있을 수 있고, 어떤 경우에는 박탈성이 있을 수 있다. 약물의 재-노출은 발진의 재발로 이어질 수 있으나 모든 환자들에서 그러하지는 않다. 이러한 발진은 일반적으로 항히스타민이나 국소 스테로이드에 반응한다. 때때로, 전신성 스테로이드가 필요할 수 있다.
모든 적응증에서 피부발진은 이 약을 투여받은 환자들의 최대 1/3에서 관찰되었다. 소양성이 빈번하며, 이마, 몸통, 얼굴 또는 전신에 홍반성, 반구진성 또는 박탈성 병변으로 가장 흔하게 나타난다. 피부 생검은 혼합된 세포 침윤물과의 독성 약물 반응을 밝혀냈다. 대부분의 발진이 경증이고 자기 제어적이지만, 더 중증이고 드문 스티븐스-존스 독성표피괴사, 다형홍반, 또는 DRESS증후군과 같은 경우는 치료의 일시적 중단 또는 치료의 중단이 필요할 수도 있다. GIST 보조요법 시험에서 피부 반응이 위약 보다 더 높은 비율로 관찰된 것은 의외가 아니었다.
간독성 (때때로 중증)이 발생할 수 있고, 전임상 시험과 임상시험에서 관찰되었다. 소수의 환자들이 빌리루빈 수치를 상승시켰음에도 불구하고, 간기능검사(LFT) 이상은 보통 트렌스아미나제의 경미한 상승으로 이루어져있다. 발생은 일반적으로 치료 시작 후 첫 2 개월안에 발생하지만, 치료 시작 6~12개월 후에 발생하기도 한다. 수치는 1~4주 동안 치료를 중단하면 일반적으로 정상화된다.
저 혈청 인산 및 저인산혈증 (최대 3 또는 4 등급)이 모든 적응증에 걸쳐 상대적으로 흔하게 관찰되었으나, 그 기원과 임상적 유의성은 확립되지 않았다. 이 약은 인간 단핵세포가 파골세포로 분화되는 것을 억제하는 것으로 나타났다. 인산의 감소는 파골 세포들의 재흡수능 감소에 동반되었다. 이매티닙이 존재할 때 파골세포에서 용량-의존적인 RANK-L의 감소가 관찰되었다. 파골세포 활성의 지속적인 저해는 부갑상선호르몬(PTH) 수치의 상승을 초래하는 반대 조절 반응을 일으킬 수 있다. 전임상 결과의 임상적 관련성은 아직 명확하지 않고, 골절과 같은 골격계 이상반응과의 연관성은 입증되지 않았다.
임상 개발 중에, 혈청 인산은 모든 임상에서 의례적으로 측정되지는 않았다. 저인산혈증이 용량-의존적이라는 가설이 제기되었음에도 불구하고, 새로 진단된 만성골수성백혈병 환자에서 안전성 평가변수의 용량 의존성을 연구하기 위해 설계된 제 3상 임상시험(TOPS)의 24개월 결과를 살펴보면, 3 또는 4 등급의 혈청 인산 또는 혈청 칼슘의 감소는 이 약 400mg 투여군의 19.1% 및 15.5%, 800mg 투여군의 5.1% 및 0.9% 경험한 것으로 나타났다.
(7)일어남 · 보고됨위장관 폐색, 천공 및 궤양개념 임상 3 · 연결 3
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘위장관 폐색’ | 위장관 폐쇄 |
KCD K56.6 기타 및 상세불명의 장폐쇄 · K56.7 상세불명의 장폐색증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘천공’ | 천공 |
KCD K63.1 장의 천공(비외상성) · H72 고막의 천공 · K22.3 식도의 천공 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘궤양’ | 궤양 |
KCD L98.4 달리 분류되지 않은 피부의 만성 궤양 · K27 상세불명 부위의 소화성 궤양 · K25.9 출혈 또는 천공이 없는 급성인지 만성인지 상세불명인 위궤양 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
이 약에 의해 극심한 국소 자극으로 나타나는 위장관 궤양이 모든 적응증에 걸쳐 소수의 환자들에서 관찰되었다. 종양 출혈/종양 세포괴사, 폐색, 위장관 천공은 질병과 관련된 것으로 보여지는데, 오직 GIST 환자에서만 발생하거나 GIST 환자에서 더 빈번히 발생한다. 전이성 GIST의 경우, 종양 세포괴사는 종양 반응으로 발생할 수 있고, 드물게 천공을 일으킨다. 위장관 폐색/장폐색은 전이성 GIST의 종양 폐색에 의해 유발될 수 있는 GIST 환자군과 이전의 위장관 수술에서 생긴 유착에 의한 보조 요법에서 가장 흔하게 발생하였다.
몇몇 경우가 병용 약물과 다른 독립적 위험에 의한 것으로 입증되었음에도 불구하고, 종양용해증후군과 이 약의 치료와의 인과관계는 가능한 것으로 여겨진다.
이 약은 소아, 특히 사춘기 이전 소아의 키에 영향을 주는 것으로 나타났다. 만성골수성백혈병에 있어서 성장 지연에 대한 사례들에 대한 정보가 제한되어있음에도 불구하고, 소아의 성장지연과 이 약 치료와의 인과관계는 배제할 수 없다.
때때로 치명적인 중증의 호흡기 사례 (급성 호흡 부전, 폐고혈압, 간질성 폐질환, 폐 섬유증)가 관찰되었다. 이러한 사례들 중 여러 경우에서 중증의 호흡기 사례와 연관이 있을 수 있는 기존의 심장 또는 폐 질환이 보고되었다.
만성골수성백혈병과 연관된 혈구감소증, 특히 호중구감소증 및 혈소판감소증이 모든 임상시험에서 지속적으로 관찰되었으며 750mg이상의 고용량에서 더 빈번하게 나타났다(1상 임상시험). 그러나 혈구감소증의 발생은 분명하게 질병의 단계에 의존적이었다. 새로이 진단된 만성골수성백혈병 환자에서, 혈구감소증은 다른 만성골수성백혈병 환자에서보다 덜 빈번하였다. 등급 3/4의 호중구감소증(ANC < 1.0 x 109/L)과 혈소판감소증(혈소판수 < 50 x 109/L)이 급성기와 가속기의 환자군에서(각각 호중구감소증 59-64%, 혈소판감소증 44-63%) 새로 진단된 만성기 만성골수성백혈병 환자(호중구감소증 16.7%, 혈소판감소증 8.9%)에 비해 4배에서 6배 빈번하게 나타났다. 등급 4의 호중구감소증(ANC < 0.5 x 109/L)과 혈소판감소증(혈소판수 < 10 x 109/L)은 새로 진단된 만성기 만성골수성백혈병 환자에서 각각 3.6%, 1% 미만으로 나타났다. 호중구감소증과 혈소판감소증 발생기간의 중간값은 일반적으로 각각 2~3주 및 3~4주로 나타났다. 이들 발생은 일반적으로 용량감소나 일시적 중단으로 조절되었으나 드물게 영구적 투여중단을 야기할 수 있다. 소아 만성골수성백혈병 환자에서 가장 빈번하게 보고된 독성은 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈을 포함하는 등급 3/4의 혈구감소증이었으며 일반적으로 치료 개시 후 몇 달 안에 발생하였다.
절제불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관 기질종양 환자의 경우(시험 B2222), 등급 3/4의 빈혈이 각각 5.4%, 0.7% 보고되었으며 이는 이중 최소 몇몇 환자의 경우 위장관 또는 종양내 출혈과 관계가 있는 것으로 보였다. 등급 3/4의 호중구감소증은 각각 7.5%, 2.7%로 나타났으며 등급 3의 혈소판감소증이 0.7% 보고되었으며 등급4의 혈소판감소증은 발생하지 않았다. 백혈구와 중성구수 감소는 주로 치료 개시 후 6주 동안 발생했으며 수치는 이후 안정하게 유지되었다.
중증의 트랜스아미나제(<5%) 또는 빌리루빈(<1%)의 상승이 만성골수성백혈병 환자에서 관찰되었으며 보통 용량감소나 일시적 중단으로 조절되었다(이들 발생기간의 중앙값은 약 1주였다). 1% 미만의 만성골수성백혈병 환자에서 간 실험실적 검사 이상치로 투여를 영구적으로 중단하였다. 위장관 기질종양 환자(시험 B2222)에서는 등급 3/4의 ALT(SGPT: serum glutamic pyruvic transferase) 상승이 6.8%, AST(SGOT: serum glutamic oxaloacetic transferase) 상승이 4.8% 관찰되었으며 빌리루빈 상승은 3% 이하로 나타났다.
세포용해 및 담즙정체성 간염과 간부전이 나타났으며 몇몇의 경우는 고용량의 파라세타몰을 투여한 한 명의 환자를 비롯하여 치사에 이르렀다.
①만성골수성백혈병(Chronic Myeloid Leukemia; CML)
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 953명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 28.44%(271/953명, 492건)로 발진 3.04%(29/953명, 30건), 근육통 2.94%(28/953명, 29건), 상기도감염 2.62%(25/953명, 25건), 얼굴부종 2.52%(24/953명, 24건), 혈소판감소증 2.41%(23/953명, 28건) 등의 순으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 22.46%(214/953명, 376건)로 발진이 3.04%(29/953명, 30건)로 가장 많았고, 그 다음은 근육통 2.73%(26/953명, 27건), 얼굴부종 2.52%(24/953명, 24건), 혈소판감소증 2.31%(22/953명, 27건), 구역 1.89%(18/953명, 20건) 등의 순으로 나타났다.
또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.63%(6/953명, 10건)로 눈물샘 이상, 하복부 통증, 오한, 발열, 충수염 각 0.10%(1/953명, 1건) 등이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례 발현율은 0.21%(2/953명, 3건)로 눈물샘 이상, 사지통증, 얼굴부종 각 0.1%(1/953명, 1건)으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.46%(33/953명, 34건)로 치질 0.31%(3/953명, 3건), 배뇨장애, 콧물 각 0.21%(2/953명, 2건) 이 외 유해사례는 각 1건(잇몸출혈 외 26종류의 유해사례) 등의 순으로 보고되었으며 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.47%(14명, 953명, 145건)로 치질, 입술수포, 눈분비물, 눈물샘이상, 안구충혈, 약물불내성, 열감, 점막염증, 수포, 표피박리, 피부병변, 목 종괴, 신경통 및 배뇨장애가 각 0.10%(1/953명, 1건)이 보고되었다.
②위장관 기질종양(Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST)
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 410명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 61.71%(253/410명, 542건)로 부종 16.34%(67/410명, 69건), 빈혈 15.85%(65/410명, 66건), 구역 8.54%(35/410명, 35건), 식욕부진 7.56%(31/410명, 31건), 설사 7.32%(30/410명, 30건) 등의 순으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 52.68%(216/410명, 447건)로 부종이 16.10%(66/410명, 68건)로 가장 많았고, 그 다음은 빈혈 12.20%(50/410명, 51건), 구역 8.54%(35/410명, 35건), 얼굴부종 7.07%(29/410명, 29건), 식욕부진 6.59%(27/410명, 27건), 설사 5.85%(24/410명, 24건) 등의 순으로 나타났다.
또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.73%(3/410명, 3건)로 혈변, 근골격계 통증, 대동맥류 각 0.24%(1/410명, 1건)이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례 발현율은 0.24%(1/410명, 1건)로 근골격계 통증 0.24%(1/410명, 1건)으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.85%(24/410명, 25건)로 눈충혈 0.98%(4/410명, 4건), 비타민 B12 결핍 0.49%(2/410명, 2건), 눈출혈, 기관지염 및 과민성대장증후군 등의 유해사례가 각 0.24%(1/410명, 1건)의 순으로 보고되었으며 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.95%(8/410명, 8건)로 눈충혈 0.49%(2/410명, 2건), 눈출혈, 비타민 B12 결핍, 간의 농양, 갑상선기능저하증, 질소혈증, 손발톱장애 각 0.24%(1/410명, 1건)이 보고되었다.