이 약의 임상시험은 이 약을 최소 한번이라도 투여받은 피험자 418명을 포함하였고, 총 93건의 약물이상반응이 보고되었다. 가장 높은 빈도로 발생한 약물이상반응은 제 8 인자에 대한 중화항체(억제인자)의 생성, 두통 및 발열이었다.
과민성 또는 알레르기 반응(혈관부종, 주입 부위 작열감 및 자통, 오한, 홍조, 전신 두드러기, 두통, 두드러기, 저혈압, 졸음증, 오심, 불안, 빈맥, 가슴의 답답함, 저림, 구토, 천명을 포함)이 드물게 나타났으며, 경우에 따라서 중증의 아나필락시스(쇼크 포함)으로 발전할 수 있다.
마우스 및 햄스터 단백질에 대한 과민반응과 관련된 항체의 발생이 관찰될 수 있다. 혈우병 A 환자는 제 8인자에 대한 중화항체(억제인자)가 생성될수 있다. 만약 이러한 억제인자 발생 시, 불충분한 임상적 반응으로서 확인될 수 있다. 이러한 경우 혈우병 전문 의료기관을 방문하도록 한다.
빈도 범주는 다음과 같이 정의된다. 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 -<1/10), 흔하지않게(≥1/1,000-<1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 매우드물게(< 1/10,000), 알려지지 않음(입수자료에서 평가가 불가능). 각 빈도 범위 내에서 바람직하지 못한 효과는 중대성이 낮아지는 순서로 기재하였다.
임상시험 및 자발적 보고에서 나온 약물이상반응 의 발생 빈도
| 신체기관 분류 | 국제의학용어사전(MedDRA)기본어 | 빈도 |
| 감염과 체내 침입 | 인플루엔자 | 흔하지 않게 |
| 후두염 | 흔하지 않게 |
| 혈관계 | 제 8인자 억제 치료 받은 적이 있는 환자 치료 경험이 없는 환자 | 흔하지 않게 매우 흔하게 |
| 림프관염 | 흔하지 않게 |
| 면역계 | 아나필락시스 반응 | 알려지지 않음C |
| 과민성 | 알려지지 않음C |
| 신경계 | 두통 | 흔하게 |
| 어지러움 | 흔하지 않게 |
| 기억장애 | 흔하지 않게 |
| 실신 | 흔하지 않게 |
| 떨림 | 흔하지 않게 |
| 편두통 | 흔하지 않게 |
| 미각이상 | 흔하지 않게 |
| 눈 이상 | 눈염증 | 흔하지 않게 |
| 심장계 | 두근거림 | 흔하지 않게 |
| 혈관계 | 혈종 | 흔하지 않게 |
| 안면홍조 | 흔하지 않게 |
| 창백 | 흔하지 않게 |
| 호흡기관, 흉부, 종격동계 | 호흡곤란 | 흔하지 않게 |
| 소화기계 | 설사 | 흔하지 않게 |
| 상복부 복통 | 흔하지 않게 |
| 오심 | 흔하지 않게 |
| 구토 | 흔하지 않게 |
| 피부 및 피하조직계 | 소양증 | 흔하지 않게 |
| 발진 | 흔하지 않게 |
| 다한증 | 흔하지 않게 |
| 두드러기 | 흔하지 않게 |
| 전신 및 투여부위 | 발열 | 흔하게 |
| 말초부종 | 흔하지 않게 |
| 가슴통증 | 흔하지 않게 |
| 가슴 블편함 | 흔하지 않게 |
| 오한 | 흔하지 않게 |
| 감각이상 | 흔하지 않게 |
| 혈관천자부위 혈종 | 흔하지 않게 |
| 피로 | 알려지지 않음C |
| 주사부위반응 | 알려지지 않음C |
| 권태감 | 알려지지 않음C |
| 검사 | 단핵구수 증가 | 흔하지 않게 |
| 제 8 응고인자 감소b | 흔하지 않게 |
| 헤마토크릿 감소 | 흔하지 않게 |
| 실험실 검사 이상 | 흔하지 않게 |
| 외상, 중독, 수술 후 합병증 | 시술 후 합병증 | 흔하지 않게 |
| 시술 후 출혈 | 흔하지 않게 |
| 시술부위 반응 | 흔하지 않게 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨아나필락시스 반응
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘아나필락시스반응’ | 아나필락시스 |
KCD T78.2 상세불명의 아나필락시스쇼크 · T88.6 적절히 투여된 올바른 약물 또는 약제의 유해작용에 의한 아나필락시스쇼크 · T78.0 음식의 유해작용으로 인한 아나필락시스쇼크 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨과민성
개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘과민성’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
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| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨어지러움
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘어지러움’ | 어지러움 |
KCD R42 어지럼증 및 어지럼 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨실신
개념 임상 1 · 연결 1
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| ‘실신’ | 실신 |
KCD R55 실신 및 허탈 · R55.8 기타 실신 및 허탈 · R55.0 혈관미주신경성 실신 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨떨림
개념 임상 1 · 연결 1
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| ‘떨림’ | 떨림 |
KCD R25.1 상세불명의 떨림 · G25.2 기타 명시된 떨림 형태 · G25.0 본태성 떨림 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
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- 일어남 · 보고됨미각이상
개념 임상 1 · 연결 1
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| ‘미각 이상’ | 미각이상 |
KCD R43.2 이상미각 · R43.8 후각 및 미각의 기타 및 상세불명의 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨두근거림
개념 임상 1 · 연결 1
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| ‘두근거림’ | 심계항진 |
KCD R00.2 두근거림 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
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| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨오심
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘오심’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨발진
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘발진’ | 피부 발진 |
KCD R21 발진 및 기타 비특이성 피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨두드러기
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘두드러기’ | 두드러기 |
KCD L50 두드러기 · L50.9 상세불명의 두드러기 · L50.8 기타 두드러기 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 발열
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘발열’ | 발열 |
KCD R50.9 상세불명의 열 · R50.99 상세불명의 열 · R50 기타 및 원인미상의 열 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 말초부종
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘말초부종’ | 말초 부종 |
KCD R60.0 국소부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 가슴통증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘투여 부위: 가슴통증’ → 가슴통증 | 가슴 통증 |
KCD R07.4 상세불명의 흉통 · R07 목구멍 및 가슴의 통증 · R07.3 기타 흉통 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 가슴 블편함
개념 임상 1 · 연결 0
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘가슴 블편함’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 오한
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘오한’ | 오한 |
KCD R68.8 기타 명시된 전신 증상 및 징후 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 감각이상
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘감각이상’ | 감각 이상 |
KCD R20.2 피부의 지각이상 · R20.8 기타 및 상세불명의 피부감각장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 혈관천자부위 혈종
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘혈관천자부위 혈종’ → 혈종 | 혈종 |
KCD T14.0 상세불명의 신체부위의 표재성 손상 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 피로
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위
- 일어남 · 보고됨전신 및 투여부위 | 권태감
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘권태감’ | 권태감 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
a)이 약을 투여 받은 총 환자 418명을 토대로 기재함.
b)1명의 환자가 수술 후 이 약을 지속 주입 동안 예상치 못하게 제 8인자 농도가 감소하였다(수술후 10~14일 사이). 이 기간 중 지혈은 유지되었으며 수술 후 15일 째 혈장의 제 8인자 농도와 제거율 모두가 적정한 수준으로 돌아왔다. 이 약의 지속 주입 종료 후 및 임상시험 종료시 실시된 제 8인자 억제인자 검사 결과는 음성이었다.
C) 시판 후 조사에서 나타난 이상반응
억제인자 생성
이 약의 면역원성에 대해 이전에 치료를 받은 적이 있는 환자(PTPs)와 이전에 치료 경험이 없는 환자(PUPs)에서 억제인자 생성이 보고되었다. 150일 이상 제8인자를 이전에 투여받았고, 중증-보통의 중증에 해당하는 혈우병 A(FVIII ≤ 2%)를 진단받은 145명의 소아(0-16세) 및 성인(16세 이상)에 대한 이 약의 임상시험에서, 한 환자에서 이 약 투여 26일 후에 저역가의 억제인자(2.4 BU in the modified Bethesda assay)가 생성되었다. 임상시험에서 배제된 후 실시한 억제인자 추적시험에서 음성이었다. 또한, 50일 이상 제8인자를 이전에 투여받았고, 중증-보통의 중증에 해당하는 혈우병 A(FVIII ≤ 2%)를 진단받은 6세 이하 환자 53명에서는 억제인자는 관찰되지 않았다. 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자에 대한 임상시험에서 이 약을 투여받은 25명 중 5명(20%)에서 억제인자가 생성되었다. 그 중 4명은 고역가(≥ 5 BU)였고, 1명은 저역가(< 5 BU).였다. 여기까지 조사된 제 8인자 억제인자 발생빈도는 이미 알려진 범위 이내였다.
이 약에 잔류하는 미량 단백질에 대한 환자의 면역반응을 단백질에 대한 항체의 역가, 시험실적 방법 및 보고된 이상반응을 검토하여 분석하였다. CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포의 단백질에 대한 항체를 182명에서 분석하였는데, 3명은 선형회기분석 상 통계학적으로 유의한 역가 상승을 나타내었고, 4명은 지속적인 피크이거나, 일시적인 피크를 보였다. 한 환자에서는 통계적으로 유의한 상승 경향과, 지속적인 피크 둘 다를 나타내었다. 그러나, 알러지 또는 과민반응의 징후는 보이지 않았다. 마우스 IgG에 대해 평가한 182명에서는 10명은 선형회기분석 상 통계학적으로 유의한 역가 상승을 나타내었고, 2명은 지속적인 피크이거나, 일시적인 피크를 보였다. 한 환자에서는 통계적으로 유의한 상승 경향과, 지속적인 피크 둘 다를 나타내었다. 이 중 4명에서는 이 약의 반복투여 중 두드러기, 가려움증, 발진과 약간의 중성구 증가 이상반응이 각각 보고되었다.
다른 정맥주사용 제품과 마찬가지로, 아나필락시스를 포함한 알러지와 같은 과민반응이 보고되었다 (빈도 모름).
일어남 · 보고됨과민증개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘과민증’ | 과민 반응 |
KCD T78.4 상세불명의 알레르기 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
알레르기성 반응에는 아나필락시스가 있으며, 어지러움, 감각이상, 발진, 홍조, 안면부종, 두드러기, 가려움증의 증상이 나타난다.
사용성적조사에서 확인된 유해사례
국내에서 4년 동안 혈우병 A환자 358명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 유해사례 발현율은 25.98%(93명/358명, 583건)이었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할수 없는 약물유해반응 발현율은 0.84%(3명/358명, 3건)으로, 모두 중대한 약물유해반응으로서 제8인자항체 양성이었다. 예상하지 못한 약물유해반응은 해당 조사를 통해 확인되지 않았다. 중대한 유해사례 발현율은 4.19%(15명/358명, 25건)으로, 제8인자항체 양성, 혈관절증 각 5건, 관절통증 3건, 폐렴 2건, 외상성혈종, 발목부종, 얼굴부종, 온감, 인플루엔자양증상, 통증, 눈통증, 위장염, 비장파열, 두통 각 1건이 보고되었다. 예상하지 못한 유해사례 발현율은 23.74%(85/358명, 545건)이며, 중대하고 예상하지 못한 유해사례 발현율은 2.51%(9/358명, 17건)으로 혈관절증 5건, 관절통증 3건, 폐렴 2건, 발목부종, 얼굴부종, 온감, 통증, 눈통증, 위장염, 비장파열 각 1건이 보고되었다.