이 항에서는 약물이상반응을 기술하였다. 약물이상반응이란 활용 가능한 이상사례 정보의 포괄적인 분석에 근거하여 이 약의 사용과 합당하게 관련이 있다고 간주되는 이상사례를 의미한다. 개별 사례에서 이 약과의 인과관계는 신뢰성 있게 추정할 수 없다. 또한, 임상시험은 상당히 다양한 조건에서 수행되기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며 실제 임상에서 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다. 개별 병용 약물에 대한 이상반응 정보는 해당 약물의 허가사항을 참조한다.
이 약의 약물이상반응은 2b상 임상시험(대조 및 비대조 모두)에서 8주 또는 24주 동안 이 약을 투여한 335명 환자들의 결과를 통해 확인되었다. 대조군을 사용한 3상 임상시험에서도 새로운 약물이상반응이 확인되지 않았고, 이 시험에는 40주 또는 28주 동안 이 약을 받은 총 354명의 환자가 포함되었다. 이 연구에서 환자는 다른 결핵치료 요법 약물과 이 약을 병용 투여하였다.
3상 임상시험에서 이 약 투여군에서 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응(>10.0%)은 QT 연장, 오심, 구토, 관절통, 아미노 전이 효소 증가, 어지러움 및 두통이었다.
40주 이 약 투여군과 40주 대조군에서 이 약을 다른 항마이코박테리아제와 병용투여 했을 때 발생한 약물이상반응은 표 3과 같다. 약물이상반응은 기관계 분류 및 빈도 별로 나열되었다:
매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100이고 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1000이고 <1/100)
| 표 3: 3상 임상시험에서 이 약 투여 중 발생한 약물이상반응(STREAM Stage 2) |
| 약물이상반응 | 빈도 | 이 약 투여군a N=211, n (%) | 대조군b N=202, n (%) |
| 신경계 장애 |
| 어지러움 | 매우 흔하게 | 37 (18) | 42 (21) |
| 두통 | 매우 흔하게 | 36 (17) | 36 (18) |
| 위장관장애 |
| 오심 | 매우 흔하게 | 114 (54) | 127 (63) |
| 구토 | 매우 흔하게 | 113 (54) | 125 (62) |
| 설사 | 흔하게 | 12 (6) | 17 (8) |
| 간담도 장애 | | | |
| 아미노 전이 효소 증가 c,d | 매우 흔하게 | 63 (30) | 59 (29) |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
| 관절통 | 매우 흔하게 | 94 (45) | 67 (33) |
| 근육통 | 흔하게 | 19 (9) | 6 (3) |
| 임상 검사 |
| ECG QT 연장e | 매우 흔하게 | 128 (61) | 113 (56) |
| a 40주 동안 이 약, 레보플록사신, 클로파지민, 에탐부톨, 피라진아미드로 모든 경구치료가 이루어졌으며, 첫 16주 동안은 고용량 이소니아지드와 프로치온아미드가 추가로 투여되었다. b 40주 동안 대조군에서 목시플록사신 또는 레보플록사신, 클로파지민, 에탐부톨, 피라진아미드가 투여되었으며, 첫 16주 동안은 카나마이신 주사, 고용량 이소니아지드와 프로치온아미드가 추가로 투여되었다. c 아미노 전이 효소 증가는 AST 증가, ALT 증가, 간 효소 증가, 간 기능 이상, 고아미노 전이효소혈증 및 아미노 전이 효소 증가를 포함한다. d 제 2b상 대조 연구에서 아미노 전이 효소 증가의 발생은 흔하게 나타났다. (이 약 투여군에서 6.9 %, 위약 대조군에서 1%.) e 제 2b상 대조 연구에서 QT 연장의 발생은 흔하게 나타났다 (이 약 투여군에서 2.9 %, 위약 대조군에서 3.8%.) |
28주의 다른 항마이코박테리아제와 병용투여한 이 약 투여군에서 가장 흔한 약물이상반응(10% 이상)은 QT 연장(56%), 관절통(55%), 오심(43%), 구토(29%), 아미노전이효소 증가(21%), 어지러움(21%) 및 두통(16%)이었다.
임상시험에서의 사망률 불균형
120주의 C208 위약 대조 성인 임상시험에서, 위약군(3/81, 3.7%) 대비 이 약 투여군(10/79, 12.7%)에서 사망 위험성이 증가하였다. 이 약 투여군에서 발생한 10건의 사망 중 5건과 위약군에서 발생한 3건의 사망은 결핵 관련이 있었다. 한 건의 사망사례는 이 약의 치료 기간인 24주 내에 발생하였다. 이 약 투여군의 나머지 9 명 환자의 사망까지의 시간 중앙값은 이 약 마지막 투여 후 344일이었다. 사망사례의 불균형에 대한 원인은 밝혀지지 않았다. 사망과 객담 배양 음성 전환, 재발, 결핵 치료에 사용되는 다른 약물에 대한 감수성, 사람 면역결핍바이러스(HIV) 상태 또는 질병의 중증도 사이의 식별할 수 있는 패턴은 관찰되지 않았다.
공개라벨 C209 성인 임상시험에서, 6.9%(16/233)의 환자가 사망하였다. 연구자가 보고한 가장 흔한 사망원인은 결핵(9명)이었다.
STREAM Stage 2 활성 대조 성인 임상시험에서, 원래 이 약이 포함되지 않은 요법에 배정된 환자들은 기존 요법이 내약성이 좋지 않거나 효과가 없는 경우 이 약을 구제요법으로 투여 받을 수 있었다. 132주 차에 이 약 40주 투여군에서 5.2%(11/211)의 환자가 사망하였으며, 40주 활성 대조군에서는 4.0%(8/202)의 환자가 사망하였다. 이 약 40주 투여군에서 가장 흔한 사망원인은 결핵과 관련이 있었다(5명). 40주 활성 대조군에서는 이 약을 구제요법의 일환으로 투여 받은 29명 중 4명이 포함된 환자들 사이에서 호흡기 질환(예: 결핵, 엽 폐렴, HIV 양성 환자의 호흡 곤란)과 관련된 사망 원인이 가장 흔하였다. 이 약 40주 투여군과 40주 활성 대조군 간의 치명적인 이상반응 비율의 보정된 차이는 1.2% [95% CI (-2.8%; 5.2%)]였다. 이 약 28주 투여군에서 132주 차에 1.4%(2/143)의 환자가 사망하였고, 두 건의 사망 중 한 건도 결핵과 관련이 있었다. 이 약을 투여 받은 환자의 전체 사망률은 4.4%(17/383)였다.
QT 연장
성인 환자를 대상으로 한 이 약 투여 임상 시험에서, 이들 연구는 주요 베다퀼린 대사체인 M2로 인한 치료 기간 동안 경미한(<10ms) QTcF 증가가 나타났다. 다른 QT 연장 약물(예: 클로파지민, 델라마니드 또는 플루오로퀴놀론)과 병용 시, QTc 간격의 연장되었으나, 상가작용 이상의 QT 연장은 발생하지 않았다.
2b상 대조 임상시험에서, 투여 첫 주에 프리데리시아법으로 보정한 QTcF 평균 증가가 이 약 투여군에서 위약군보다 더 큰 것으로 나타났다(제 1주에 이 약 투여군의 경우 9.9ms, 위약군의 경우 3.5ms). 이 약으로 치료하는 24주 동안 가장 큰 QTcF 평균 증가는 제 18주에 이 약 투여군에서 15.7ms, 위약군에서 6.2ms였다. 이 약 치료가 종료된 후에 QTcF가 점차적으로 감소하여 연구 제 60주에는 위약투여군과 유사한 평균값을 보였다.
3상 대조 임상시험에서, 이 약 투여군과 대조군 모두 클로파지민과 플루오로퀴놀론을 병용하였으며 평균 QTcF는 기준치 대비 처음 10~14주 동안 서서히 증가하여 안정기에 도달하였고, 이때 추가적인 QT 연장이 관찰되었다. 이 약 투여군에서는 기준치 대비 평균 QTcF 증가는 최대 34.5 ms이고, 대조군에서는 29.9 ms였다. 치료 기간 동안 이 약 투여군에서의 평균 QTcF 증가 정도의 차이는 대조군과 비교하여 10 ms 미만이었다. 치료 종료 후에는 평균 QTcF가 서서히 감소하였다. 이 약 투여군에서 QTcF 값이 500 ms 이상인 환자의 비율은 5.2%였고, 대조군에서는 7.4%였다(4. 일반적 주의 항 참조).
안전성 자료에서 Torsade de Pointes가 보고된 사례는 없다(4. 일반적 주의 항 참조).
간 관련 약물이상반응(혈청 아미노전이효소 이상 포함)
C208 1단계 임상시험 및 C208 2단계 임상시험에서, 이 약 투여군에서 정상 상한치 최소 3배 이상의 가역적인 아미노전이효소 상승이 위약군보다 더 빈번하게 나타났다(이 약 투여군에서 11/102, 10.8%, 위약군에서 6/105, 5.7%). C209 시험에서 전체 치료 기간 동안 이 약 투여 환자의 22/230(9.6%)에서 정상 상한치 최소 3배 이상의 가역적인 아미노전이효소 상승이 나타났다.
보고된 이상반응 : C208 2단계 임상시험에서 이 약 투여군의 7/79 (8.9%), 위약군의 1/81 (1.2%)에서 아미노전이효소 상승이 보고되었다.
2)청소년(만 12세 이상 18세 미만) 임상시험에서의 이상반응
15명의 청소년을 대상으로 한 단일투여군, 공개 제 2상 임상시험(C211)의 만 12세 이상 18세 미만 환자들에 대한 120주 분석에 근거하여 베다퀼린의 안전성을 평가하였다. 이 임상시험은 최소 리팜피신에 내성이 있는 결핵균(M.tuberculosis)으로 인한 폐결핵의 가능성이 있거나 확진된 만 12세 이상 18세 미만의 청소년을 모집하도록 설계되었고 (실제로 15명의 만 14세 이상 18세 미만의 환자들이 시험에 참여하였다), 이 약을 (첫 2주간 매일 1회 400mg, 이후 22주간 주 3회 매 회 200mg씩) 다른 약제와 병용요법으로 투여하였다.
가장 흔한 약물이상반응은 관절통(15명 중 6명(40%))과 오심(15명 중 2명(13%))이었다. 실험실적 시험 이상은 성인과 유사하게 관찰되었다. 성인에게 나타났던 약물이상반응 이외의 새로운 약물이상반응은 확인되지 않았다. 연구 기간동안 사망은 보고되지 않았다 (120주 분석에 근거).
국내에서 베다퀼린 치료 성인 환자 88명 및 베다퀼린 비치료 성인 환자 84명을 대상으로 수행된 다제내성결핵 환자 등록 연구 결과, 베다퀼린 치료 환자 중 84명(95.5%)에서 1건 이상의 TEAE(투여 후 이상사례)가 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된(≥10.0%) TEAE는 설사(27.3%), 오심(22.7%), 심전도 QT 연장(19.3%), 기침 및 관절통(각 18.2%), 지각 이상 및 소양증(각 17.0%), 호흡 곤란(15.9%), 어지러움(14.8%), 말초 신경 병증 및 식욕 감소(각 13.6%), 객혈, 비인두염 및 빈혈(각 11.4%), 소화 불량, 감각 저하, 습성 기침 및 무력증(각 10.2%)이었다. 베다퀼린 관련 TEAE는 35명(39.8%)에서 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된(≥5.0%) 베다퀼린 관련 TEAE는 심전도 QT 연장(10.2%), 설사 및 오심(각 9.1%)이었다. 국내에서 관찰된 이상사례는 일반적으로 알려진 베다퀼린의 안전성 프로파일 및 병용 다제내성 결핵 치료 약물의 알려진 약물이상반응과 일관되었다. 다른 이상사례는 결핵 또는 기타 동반 질환의 기저 상태와 일관되었다.
WHO 치료 결과에 따라 정의된 사망은 베다퀼린 치료 환자 중 13명(14.9%)에서 보고되었다. 심층 검토 결과, 베다퀼린 치료 환자에서 사망을 초래한 TEAE는 폐렴 5명, 호흡곤란 3명을 제외하고 모두 1명에서 보고되었으며 원인은 다양하였다. 모든 사망 사례에 대해 베다퀼린 사용과의 연관성은 확인되지 않았다.