이 약의 종합적인 안전성 프로필은 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130과 다루나비르/리토나비르 및 코비시스타트와 다른 항레트로바이러스제의 병용요법에 대한 모든 이용 가능한 임상시험 및 시판 후 자료를 근거로 하며, 아래에 나타난 결과와 일치한다. 다루나비르/리토나비르 또는 코비시스타트에 대한 약물이상반응은 따로 명시되지 않은 한 이 약에 대한 약물이상반응으로 간주되었다.
코비시스타트와 다루나비르 병용투여의 안전성은 치료경험이 없는 환자 295명과 치료경험이 있는 환자 18명에서 다루나비르 800 mg 과 코비시스타트 150 mg을 단일제제로 1일 1회 다른 항레트로바이러스제와 병용투여 하는 최소 48주 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 평가되었다.
GS-US-216-0130에서 다루나비르/코비시스타트 치료 동안 보고된 약물이상반응의 대부분은 경증이었다. 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 발진이었다. 가장 빈번하게 보고된(≥ 1%) 중증(3 또는 4등급)의 약물이상반응은 약물 과민반응이다. 이외의 3 또는 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 환자에서 보고되었고, 3.8%의 환자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다.
| 표1. 2등급 이상의 약물이상반응 (48주) |
| 기관분류, % | 다루나비르/코비시스타트 800mg/150mg 1일1회 +다른 배경 요법 N=313 |
| 위장관 장애 |
| 복통 | 1.3 % |
| 설사 | 5.4 % |
| 소화불량 | 0.3 % |
| 헛배부름 | 1.0 % |
| 구역 | 3.5 % |
| 구토 | 1.9 % |
| 일반 장애 및 주사부위 반응 |
| 피로 | 0.6 % |
| 면역계 장애 |
| (약물)과민반응 | 1.9 % |
| 면역 재구성 증후군 | 0.3 % |
| 대사 및 영양계 장애 |
| 당뇨병 | 0.6 % |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
| 근육통 | 0.6 % |
| 신경계 장애 |
| 두통 | 2.9 % |
| 정신계 장애 |
| 비정상적인 꿈 | 0.3 % |
| 피부 및 피하조직계 장애 |
| 발진 | 5.4 % |
| 가려움증 | 0.6 % |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨복통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘복통’ | 복통 |
KCD R10.49 상세불명의 복통 · R10.4 기타 및 상세불명의 복통 · R10 복부 및 골반 통증 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨설사
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘설사’ | 설사 |
KCD K59.1 기능성 설사 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘소화불량’ | 소화 불량 |
KCD K30 기능성 소화불량 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구역’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨구토
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구토’ | 구토 |
KCD R11.2 구토 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨피로
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
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| ‘근육통’ | 근육통 |
KCD M79.1 근통 · M79.18 근통, 기타 부분 · M79.188 기타 근통, 기타 부분 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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- 일어남 · 보고됨두통
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘발진’ | 피부 발진 |
KCD R21 발진 및 기타 비특이성 피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
| 표2. 약물이상반응으로 간주되는 2-4등급의 실험실적 이상 (48주) |
| 실험실적 평가 변수(%)* | 기준 | 다루나비르/코비시스타트 800mg/150mg 1일1회 + 다른 배경 요법 N=313 |
| 췌장 아밀라제 |
| 2등급 | > 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN | 6.5 % |
| 3등급 | > 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN | 2.6 % |
| 리파아제 |
| 2등급 | > 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN | 3.9 % |
| 3등급 | > 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN | 1.0 % |
| 4등급 | > 5.0 X ULN | 1.3 % |
| 크레아티닌 |
| 2등급 | 1.4 - 1.8 ULN | 3.2 % |
| 총콜레스테롤 |
| 2등급 | 240 - 300 mg/dL | 10.6 % |
| 3등급 | > 300 mg/dL | 1.0 % |
| 글루코오스 |
| 2등급 | 251 - 500 mg/dL | 6.5 % |
| 저밀도 지단백 콜레스테롤 |
| 2등급 | 160 - 190 mg/dL | 10.9 % |
| 3등급 | ≥ 191 mg/dL | 4.8 % |
| 중성지방 |
| 2등급 | 500 - 750 mg/dL | 1.4 % |
| 3등급 | 751 - 1200 mg/dL | 1.4 % |
| ALT |
| 2등급 | > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN | 3.2 % |
| 3등급 | > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN | 1.9 % |
| 4등급 | > 10.0 X ULN | 1.0 % |
| 알칼리인산분해효소 |
| 2등급 | > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN | 1.0 % |
| AST |
| 2등급 | > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN | 6.1 % |
| 3등급 | > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN | 2.3 % |
| 4등급 | > 10.0 X ULN | 0.6 % |
| * 실험실적 평가변수에 따라 피험자 수는 다양할 수 있으나, %는 관찰된 이상의 실제 비율을 나타냄 |
제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 Cockcroft-Gault 법으로 산출한 추정 사구체 여과율(eGFRCG)의 감소가 제 2주에 확인되었으며, 제48주 동안 안정적으로 유지되었다. 기저수치로 부터 평균 eGFRCG 변화는 제2주에서 -9.6 mL/분, 제 24주에서 -11.5 mL/분, 제 48주에서 -9.6 mL/분 이었다.
안전성 평가는 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 피험자 689명에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여와 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg 투여를 비교하는 192주 TMC114-C211 제3상 임상시험의 모든 안전성 자료에 근거하였다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회군 및 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg군의 피험자의 총 환자 평균 노출년수는 각각 1072.0년 및 1021.4년 이었다.
다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 치료 동안 보고된 약물이상반응(ADR)의 대부분은 경증이었다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서의 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 두통, 복통이었다. 가장 빈번하게 보고된(≥1%) 3 또는 4등급의 약물이상반응은 실험실적 이상과 관련되었다. 이외의 3, 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 피험자에서 보고되었다. 다루나비르/리토나비르 군의 2.3% 피험자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다.
항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여시 나타난 중등도(2등급) 이상의 약물이상반응은 다음 표와 같다.
| 표3. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자에서 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서 중등도(2등급) 이상의 약물이상반응* (192주) |
| 기관분류, % | 다루나비르/리토나비르 800mg/100mg 1일1회 +TDF/FTC N=343 | 로피나비르/리토나비르 1일 800mg/200mg +TDF/FTC N=346 |
| 신경계 장애 |
| 두통 | 6.7% | 5.5% |
| 위장관 장애 |
| 복통 | 5.8% | 6.1% |
| 급성 췌장염 | 0.6% | 0.6% |
| 설사 | 8.7% | 15.9% |
| 소화불량 | 0.3% | 0.3% |
| 헛배부름 | 0.9% | 0.9% |
| 구역 | 4.1% | 3.8% |
| 구토 | 2.0% | 3.5% |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 혈관부종+ | 0.6% | 0% |
| 가려움증 | 1.2% | 0.9% |
| 발진 | 2.9% | 4.6% |
| 스티븐스-존슨 증후군 | 0.3% | 0% |
| 두드러기+ | 1.2% | 0.6% |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
| 근육통 | 0.6% | 1.4% |
| 뼈괴사+ | 0.3% | 0% |
| 대사 및 영양계 장애 |
| 식욕 감퇴 | 1.5% | 0.9% |
| 당뇨병 | 0.6% | 0.9% |
| 일반 장애 및 주사부위 반응 |
| 무력증 | 0.9% | 0% |
| 피로 | 0.9% | 2.9% |
| 면역계 장애 |
| (약물)과민반응+ | 0.6% | 1.4% |
| 면역 재구성 증후군 | 0.3% | 0.3% |
| 간담도계 장애 |
| 급성 간염 | 0.3% | 0.9% |
| 정신계 장애 |
| 비정상적인 꿈 | 0.3% | 0.3% |
| TDF = 테노포비르 (tenofovir disoproxil fumarate) FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine) *약물이상반응으로 보고된 실험실적 이상을 제외함 +시판 후 조사로 확인된 약물이상반응 |
표 행 강조
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KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
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| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘피로’ | 피로 |
KCD R53 병감 및 피로 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
| 표4. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서 2-4등급의 실험실적 이상* (192주) |
| 실험실적 평가 변수 % | 기준 | 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일1회 +TDF/FTC (343명) | 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg +TDF/FTC (346명) |
| ALT |
| 2등급 | > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN | 8.8% | 9.4% |
| 3등급 | > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN | 2.9% | 3.5% |
| 4등급 | > 10.0 X ULN | 0.9% | 2.9% |
| AST |
| 2등급 | > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN | 7.3% | 9.9% |
| 3등급 | > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN | 4.4% | 2.3% |
| 4등급 | > 10.0 X ULN | 1.2% | 2.6% |
| ALP |
| 2등급 | > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN | 1.5% | 1.5% |
| 3등급 | > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN | 0% | 0.6% |
| 4등급 | > 10.0 X ULN | 0% | 0% |
| 고빌리루빈혈증 |
| 2등급 | >1.5 ~ ≤2.5 X ULN | <1% | 5% |
| 3등급 | >2.5 ~ ≤5.0 X ULN | <1% | <1% |
| 4등급 | > 5.0 X ULN | 0% | 0% |
| 중성지방 |
| 2등급 | 500-750 mg/dL | 2.6% | 9.9% |
| 3등급 | 751-1200 mg/dL | 1.8% | 5.0% |
| 4등급 | > 1200 mg/dL | 1.5% | 1.2% |
| 총콜레스테롤* |
| 2등급 | 240-300 mg/dL | 22.9% | 27.1% |
| 3등급 | > 300 mg/dL | 1.5% | 5.5% |
| 저밀도 지단백 콜레스테롤* |
| 2등급 | 160-190 mg/dL | 14.1% | 12.3% |
| 3등급 | ≥ 191 mg/dL | 8.8% | 6.1% |
| 증가된 당 수치 |
| 2등급 | 126-250 mg/dL | 10.8% | 9.6% |
| 3등급 | 251-500 mg/dL | 1.2% | 0.3% |
| 4등급 | > 500 mg/dL | 0% | 0% |
| 췌장 리파아제 |
| 2등급 | > 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN | 2.6% | 1.7% |
| 3등급 | > 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN | 0.6% | 1.2% |
| 4등급 | > 5.0 X ULN | 0% | 0.9% |
| 췌장 아밀라제 |
| 2등급 | > 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN | 4.7% | 2.3% |
| 3등급 | > 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN | 4.7% | 4.1% |
| 4등급 | > 5.0 X ULN | 0% | 0.9% |
| TDF = 테노포비르(tenofovir disoproxil fumarate) FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine) * 4등급 자료는 AIDS 등급 scale에서 적용가능하지 않음 |
다루나비르/리토나비르를 투여한 제2b상 임상연구(TMC114-C213, TMC114-202, TMC114-C215, TMC114-C208)과 제3상 임상 연구(TMC114-C211, TMC114-C214, TMC114-C209, DUET-1 (TMC125-C206), DUET-2 (TMC125-C216))에서 발생한 중등도(2등급) 이상의 중대한 약물이상반응은 다음과 같았다.
: 복통, 급성 간염, 급성 췌장염, 식욕부진, 무력증, 당뇨병, 설사, 피로, 두통, 간효소 증가, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고중성지방혈증, 면역 재구성 증후군(immune reconstitution syndrome), 저밀도지질단백질 증가, 구역, 췌장 효소 증가, 발진, 스티븐스-존슨증후군, 구토, 여성유방증, 복부팽만
4)다른 임상시험에서 다루나비르/리토나비르를 복용한 성인피험자에게서 나타난 추가로 확인된 약물이상반응은 골괴사증이었다.
다음은 이 약의 시판 후 추가로 보고된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 빈도는 다음에 따라 나타내었다.
매우 흔하게 ≥1/10
흔하게 ≥1/100 및 <1/10
흔하지 않게 ≥1/1,000 및 <1/100
드물게 ≥1/10,000 및 <1/1,000
매우 드물게 <1/10,000, 분리된 보고 포함
-드물게, 횡문근융해 (HMG-CoA 환원효소 저해제의 병용투여와 관련)
-매우 드물게, 독성표피괴사용해, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 반응(DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) , 급성 전신 발진성 농포증, 결정성 신장 병증(5. 일반적 주의 항 참조)
6)B형 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자에서 이 약 사용에 대한 정보는 제한적이다. 다루나비르/리토나비르를 복용하며 B형 간염 혹은 C형 간염 바이러스와 동시감염된 환자들은 동시 감염되지 않은 환자들보다 간 효소 증가 이외에는 더 높은 이상사례 발생 및 임상 화학적 이상을 경험하지 않았고 약동학적 노출도 유사하였다.