4,400명이 넘는 알레르기 천식 환자가 오말리주맙의 대조 유효성 임상연구에 무작위 배정되었다.
12세 이상의 청소년 및 성인을 대상으로 하는 오말리주맙의 임상연구 중 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 두통과 주사부위 통증/부어오름/홍반/소양증을 포함하는 주사부위 반응이었다. 6세 이상 ~ 12세 미만의 환자를 대상으로 하는 임상연구에서 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 두통, 발열 및 상복부 통증이었다. 이러한 반응들 대부분 경증이거나 중등증이었다.
임상연구에서 오말리주맙을 투여 받은 총 안전성군에서 기록된 약물이상반응들을 기관별 및 빈도별로 표 4에 나타내었다. 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔치않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000).
표 4. 알레르기성 천식에 대한 임상연구에서 나타난 약물이상반응
| 감염 및 기생충감염 흔치않게 드물게 | 인두염 기생충 감염 |
| 면역계 장애 드물게 | 아나필락시스성반응, 다른 중대한 알레르기성 상태 항치료항체 발현 |
| 신경계 장애 흔하게 흔치않게 | 두통* 현기증, 기면, 감각이상, 실신 |
| 혈관계 장애 흔치않게 | 체위성 저혈압, 홍조 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 흔치않게 드물게 | 기침, 알레르기성 기관지경련 후두부종 |
| 위장관계 장애 흔하게 흔치않게 | 상복부 통증** 오심, 설사, 소화불량의 징후 및 증상 |
| 피부 및 피하조직 장애 흔치않게 드물게 | 두드러기, 발진, 소양증, 광과민증 혈관부종 |
| 전신장애 및 투여부위 병태 매우 흔하게 흔하게 흔치않게 | 발열** 통증, 홍반, 소양증, 부어오름과 같은 주사부위반응 체중증가, 피로, 팔의 부어오름, 인플루엔자양 병증 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨감염 및 기생충감염, 흔치않게, 드물게 | 인두염 기생충 감염
개념 임상 5 · 연결 4
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흔’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘감염’ | 감염성 질환 |
KCD B99 기타 감염성 질환(B99) · A39 수막알균감염 · A54 임균감염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘기생충감염’ | 기생충 감염 |
KCD B89 상세불명의 기생충병 · B88.9 상세불명의 감염 · B88 기타 감염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘인두염 기생충 감염’ → 인두염 | 인두염 |
KCD J02.9 상세불명의 급성 인두염 · J31 만성 비염, 비인두염 및 인두염 · J02 급성 인두염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘인두염 기생충 감염’ → 기생충 감염 | 기생충 감염 |
KCD B89 상세불명의 기생충병 · B88.9 상세불명의 감염 · B88 기타 감염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 감염 사건
- 기생충감염 사건
- 흔 사건
- 드물게 사건
- 인두염 기생충 감염 사건
- 일어남 · 보고됨두통*
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘두통’ | 두통 |
KCD R51 두통 · G43 편두통 · G43.0 조짐이 없는 편두통[일반편두통] | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애, 흔치않게, 드물게 | 기침, 알레르기성 기관지경련 후두부종
개념 임상 5 · 연결 3
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흔’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘알레르기성 기관지경련 후두부종’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히body_site 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘종격 장애’ | 종격 장애 |
KCD J98.5 달리 분류되지 않은 종격의 질환 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘기침’ | 기침 |
KCD R05 기침 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 호흡기 사건
- 흉곽 사건
- 종격 장애 사건
- 흔 사건
- 드물게 사건
- 기침 사건
- 알레르기성 기관지경련 후두부종 사건
- 일어남 · 보고됨혈관부종
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘혈관부종’ | 혈관 부종 |
KCD T78.3 혈관신경성 부종 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
*: 6 ~ 12세 소아에서는 매우 흔하게 나타남
2)비용종을 동반한 만성 비부비동염 (Chronic rhinosinusitis with nasal polyps)
18세 이상의 환자들을 대상으로 한 2개의 위약 대조군 연구에 대한 데이터는 아래와 같다. 이 연구에서 환자들은 오말리주맙 150mg ~ 600mg를 매 2주 혹은 4주 마다 투여받거나 혹은 위약을 투여 받았다. 모든 환자들은 기저 비강용 모메타손을 투여받았다. 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자들을 대상으로 한 안전성 프로파일은 알레르기성 천식 혹은 만성 특발성 두드러기의 안전성 프로파일과 일치하였다. 위약 대비 빈번하고, 가장 빈번하게(>3%) 보고된 약물이상반응은 표 5에 나타내었다.
일어남 · 보고됨임상 연구에서 오말리주맙을 투여 받은 총 안전성군에서 기록된 약물이상반응들을 기관별 및 빈도별로 표5. 에 나타내었다. 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔치않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000).
개념 임상 3 · 연결 2
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘빈도별로 표’ | 표준 개념 연결 전 | | 자세히unknown 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘임상 연구에서 오말리주맙을 투여 받은 총 안전성군에서 기록된 약물이상반응들을 기관별’ → 기관 | 기관 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘임상 연구에서 오말리주맙을 투여 받은 총 안전성군에서 기록된 약물이상반응들을 기관별’ → 약물이상반응 | 약물 이상 반응 |
KCD T88.7 약물 또는 약제의 상세불명의 유해작용 · L27.0 약물 및 약제에 의한 전신피부발진 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 임상 연구에서 오말리주맙을 투여 받은 총 안전성군에서 기록된 약물이상반응들을 기관별 사건
- 빈도별로 표 사건
표 5. 비용종을 동반한 만성 비부비동염에 대한 임상 연구에서 나타난 약물이상반응
| 약물이상반응 (MedDRA 권장용어) | 오말리주맙을 투여한 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자 대상 임상연구 1,2 통합 | 빈도 범주 |
| 위약 N=130 | 오말리주맙 N=135 | |
| 신경계 장애 | | | |
| 두통 | 7 (5.4%) | 11 (8.1%) | 흔하게 |
| 현기증 | 1 (0.8%) | 4 (3.0%) | 흔하게 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 | | | |
| 관절통 | 2 (1.5%) | 4 (3.0%) | 흔하게 |
| 위장관계 장애 | | | |
| 상복부 통증 | 1 (0.8%) | 4 (3.0%) | 흔하게 |
| 전신장애 및 투여부위 병태 | | | |
| 주사부위 반응 (주사부위 반응, 주사 관련 반응, 주사부위 통증) | 2 (1.5%) | 7 (5.2%) | 흔하게 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨전신장애 및 투여부위 병태
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘투여 부위 병태’ → 병태 | 투여 부위 장애 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 수식어 - ‘투여 부위’ site = application_site · 속성 Finding site
|
논리 구조만든 쪽 코드
3)만성 특발성 두드러기 (Chronic Spontaneous Urticaria)
위약 투여 환자 242명을 포함하여 만성 특발성 두드러기 환자 975명을 대상으로 75 mg, 150 mg, 및 300 mg을 매 4주마다 투여하여 오말리주맙의 안전성과 내약성을 조사하였다. 733명은 최대 12주 동안, 490명은 최대 24주 동안 오말리주맙을 투여 받았다. 이 중에서 175명과 412명은 최대 12주 동안 그리고 87명과 333명은 최대 24주 동안 각각 권장 용량 각각 150 mg과 300 mg으로 치료를 받았다.
성인 및 12세 이상 청소년을 대상으로 한 임상연구들에서는 가장 흔히 보고된 약물이상반응은 두통과 비인두염이었다.
오말리주맙 제III상 임상연구 3건을 취합했을 때 권장 용량(150 mg 및 300 mg) 투여 시 보고된 약물이상반응(어느 치료군에서든 피험자의 1% 이상 발생하고 의학적 검토에 근거할 때 위약군에 비해 어느 한 오말리주맙군에서 2% 이상 더 빈번하게 발생하는 사례)을 MedDRA 기관별로 표 6에 나열하였다. 각 기관에서의 약물이상반응은 빈도 내림차순으로 나열하였다. 각 이상반응의 해당 빈도 범주는 통용되는 기준(CIOMS III)에 따라 구분한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 - <1/10); 흔치않게(≥1/1,000 - <1/100); 드물게(≥1/10,000 - <1/1000); 매우 드물게(<1/10,000).
표 6. 권장 용량 투여 시 만성 특발성 두드러기 안전성 데이터베이스(1일부터 12주)에서의 약물이상반응
| 약물이상반응 (MedDRA 권장용어) | 임상연구 Q4881g, Q4882g, Q4883g 취합 | 빈도 범주 |
| 위약 N=242 | 150mg N=175 | 300mg N=412 | |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 비인두염 | 17 (7.0%) | 16 (9.1%) | 27 (6.6%) | 흔하게 |
| 부비동염 | 5 (2.1%) | 2 (1.1%) | 20 (4.9%) | 흔하게 |
| 바이러스성 상기도 감염 | 0 | 4 (2.3%) | 2 (0.5%) | 흔하게 |
| 신경계 장애 |
| 두통 | 7 (2.9%) | 21 (12.0%) | 25 (6.1%) | 매우 흔하게 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
| 관절통 | 1 (0.4%) | 5 (2.9%) | 12 (2.9%) | 흔하게 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨바이러스성 상기도 감염 | 4 (2.3%) | 2 (0.5%)
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘바이러스성 상기도 감염’ | 바이러스성 상기도 감염 |
KCD J06.9 상세불명의 급성 상기도감염 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 관찰 |
논리 구조만든 쪽 AI
1일부터 24주까지의 치료 기간 동안(임상연구 Q4881g 및 Q4883g) 약물이상반응 기준을 충족하여 추가적으로 보고된 사례:
감염: 호흡기 상부 감염(위약 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), 요로감염(위약 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)
신경계 장애: 부비동 두통(위약 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)
근골격계 및 결합조직 장애: 근육통(위약 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), 사지 통증(위약 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), 근골격계 통증(위약 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%).
전신장애 및 투여부위 병태: 발열(위약 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%).
주사부위 반응: 임상연구 동안 주사부위 반응은 위약 군에 비해 오말리주맙 군에서 더 자주 발생했다(300 mg 2.7%, 150 mg 0.6%, 위약 0.8%). 구체적으로는 다음과 같다: 부어오름, 홍반, 통증, 멍, 가려움증, 출혈, 두드러기.
48주 연구에서 81명의 만성 특발성 두드러기 환자가 4주마다 오말리주맙 300mg을 투여받았고, 장기 사용의 안전성 프로파일은 24주까지의 연구에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사했다.
4)시판 후 보고된 약물이상반응 (자료로 빈도 추정 불가)
아래 나타난 약물이상반응은 시판 후 보고를 통해 확인되었으며, 해당 반응은 크기가 정해지지 않은 인구 집단에서 자발 보고되므로, 자료를 통해 빈도 추정에 신뢰성을 가지기는 불가능하다. MedDRA에서의 전신 기관 분류별로 나열하였으며, 각 기관 분류에서의 약물이상반응은 중대성 내림차순으로 나열하였다.
면역계 장애(‘1. 경고’ 및 ‘3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것’ 참고): 첫 투여 혹은 정기 투여 후 아나필락시스 및 아나필락시스양 반응이 보고됨: 혈청병
피부 및 피하조직 장애: 탈모
혈액 및 림프계 장애: 특발성 중증 혈소판감소증
호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 처그-스트라우스 증후군(다발성혈관염을 동반한 호산구육아종증)
근골격계 및 결합조직 장애: 관절통, 근육통, 관절부종
5)특이적(Special interest) 약물이상반응
아나필락시스
시판 후 조사에서, 오말리주맙에 노출된 것으로 추정된 500,000명 이상의 환자에서 관찰된 아나필락시스성 반응의 전체 수를 기초로 하였을 때, 오말리주맙에 노출된 환자들의 아나필락시스의 빈도는 0.2%로 추정되었다. 오말리주맙과 관련이 없는 아나필락시스 병력은 이 약을 투여하였을 때, 아나필락시스의 위험요인이 될 수 있다.
악성 종양
12세 이상의 청소년 및 성인 대상의 초기 임상시험에서 오말리주맙 투여군과 대조군간의 발생한 암에 있어서 수치적인 불균형이 있었다. 관찰된 사례의 빈도는 오말리주맙 투여군 및 대조군 모두 ‘흔치않음(<1/100)’이었다. 오말리주맙 투여를 받은 5,007명의 환자와 오말리주맙 투여를 받지 않은 2,829명의 환자를 비교한 5년간의 관찰연구 및 4,254명의 오말리주맙 투여군과 3,178명의 위약군을 대상으로 실시된 다수의 무작위, 이중 눈가림 위약 대조 임상시험에서 오말리주맙은 악성종양의 위험 증가와 관련이 없는 것으로 나타났다. 오말리주맙 임상시험 프로그램에서 전반적으로 관찰된 악성 종양의 발현율은 일반적인 인구군에서 보고된 악성 종양 발현율과 유사하였다. 6 ~ 12세 소아를 대상으로 하는 임상시험 중 오말리주맙 투여군에서는 악성 종양이 나타나지 않았고, 대조군에서 1건의 악성 종양 보고가 있었다.
동맥혈전색전증
동맥혈전색전증은 뇌졸중, 일과성 허혈발작, 심근경색, 불안정협심증, 심혈관성 사망(원인 불명의 사망 포함)을 포함한다. 8주 혹은 그 이상의 기간 동안 진행된 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험을 종합하여 분석한 결과 1,000 인년 당 동맥혈전색전증의 비율은 오말리주맙 투여군이 2.69(5/1856 인년), 위약 투여군이 2.38(4/1680 인년)로 나타났다. (위험비 1.13, 95% 신뢰구간 0.24-5.71)
5년간의 관찰연구의 최종 분석 결과 1,000 인년 당 동맥혈전색전증의 발생률은 오말리주맙 투여군이 7.52(115/15286 인년)이고 대조군이 5.12(51/9963 인년)였다. 기저치 심혈관 위험 요소를 조절한 다변량분석에서 위험비는 1.32였다
혈소판
임상시험에서 일반적인 임상검사치 하한 이하의 혈소판수를 보인 환자는 거의 없었다. 이러한 변화들 중 출혈이나 헤모글로빈수치의 감소와 연관되어 있는 변화는 없었다. 인간이 아닌 영장류에서 관찰된 혈소판수치의 지속적인 감소 양상은 인간(6세 이상의 환자)에서는 보고되지 않았다. 단, 시판 후 특발성 혈소판감소증이 단발적으로 보고된 바 있다.
기생충 감염
기생충 감염에 대한 만성 고위험 환자군을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 결과, 오말리주맙 투여 환자군에서 통계적인 유의성은 없으나 감염률에 있어 경미한 수치적 증가가 나타났다. 경과, 중증도 및 감염 치료제에 대한 반응은 변하지 않았다.
6)재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과(졸레어프리필드시린지주(오말리주맙))
➀ 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 중증 알레르기성 천식 및 만성 특발성 두드러기 환자 641명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 23.87%(153/641명, 총 247건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| | 중대한 약물이상반응 0.16%(1/641명, 1건) | 예상하지 못한 약물이상반응 4.99%(32/641명, 48건) |
| 흔하지 않게(0.1~1% 미만) | 피부 및 피하 조직 장애 | | 소양증, 습진, 두드러기, 여드름, 피부 병변, 피부 질감 이상 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 무력증 | 흉부 불편감, 흉통, 투여 부위 타박상, 무력증, 부종, 얼굴 종창 |
| 각종 신경계 장애 | | 어지러움, 이상 후각 |
| 감염 및 기생충 감염 | | 단순 포진, 헤르페스 바이러스 감염 |
| 각종 눈 장애 | | 눈꺼풀 부종, 눈 부종, 안 충혈 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | | 호흡 곤란, 천식 악화, 콧물 |
| 각종 위장관 장애 | | 복통, 아프타성 궤양, 입술 부종 |
| 생식계 및 유방 장애 | | 월경 불규칙, 월경 장애, 골반 통증, 자궁 출혈 |
| 임상 검사 | | 간 기능 시험 이상, 간 기능 시험 증가 |
| 각종 정신 장애 | | 성욕(리비도) 감소 |
| 근골격 및 결합조직 장애 | | 옆구리 통증 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 호흡 곤란, 천식 악화, 콧물
개념 임상 5 · 연결 5
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘흉곽’ | 흉곽 | | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘종격 장애’ | 종격 장애 |
KCD J98.5 달리 분류되지 않은 종격의 질환 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘호흡 곤란’ | 호흡 곤란 |
KCD R06.0 호흡곤란 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘천식 악화’ | 천식 발작 |
KCD J45.9 상세불명의 천식 · J45 천식 · J46 천식지속상태 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
| ‘콧물’ | 콧물 |
KCD J34.8 코 및 비동의 기타 명시된 장애 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 코드
일어남 · 보고됨섹션 기본값확실성 보고
무슨 일- AND 모두 “및”
- 호흡기 사건
- 흉곽 사건
- 종격 장애 사건
- 호흡 곤란 사건
- 천식 악화 사건
- 콧물 사건
- 일어남 · 보고됨옆구리 통증
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘옆구리 통증’ | 옆구리 통증 |
KCD R10.44 옆구리 통증 · R10.4 기타 및 상세불명의 복통 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI
➁ 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 성인 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자 113명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 16.81%(19/113명, 총 28건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| | 예상하지 못한 약물이상반응 1.77% (2/113명, 3건) |
| 흔하지 않게 (0.1 ~ 1% 미만) | 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 재채기 |
| 귀 및 미로 장애 | 귀 불편감 |
| 각종 위장관 장애 | 구역 |
표 행 강조
- 일어남 · 보고됨구역
개념 임상 1 · 연결 1
| 원문 표현 | 표준 이름 | 코드 | |
|---|
| ‘구역’ | 구역 |
KCD R11.1 구역 · R11 구역 및 구토 · R11.3 구토를 동반한 구역 | 자세히질환 · 소견 역할 사건 · 있음 · 확실성 보고 |
논리 구조만든 쪽 AI